[데일리팜=손형민 기자] 글로벌제약사가 TREM2 타깃 알츠하이버 신약개발에 본격적으로 나선다. 최근 노바티스가 국내를 비롯한 다국가 임상2상에 진입했으며, 사노피는 신약후보물질 도입을 통해 이 분야에 도전장을 내밀었다. 애브비, 다케다 등이 개발에 난항을 겪었던 만큼 후발주자들은 기존 실패 사례를 참고해 소분자 제제 등 차별화 전략에 나섰다.

16일 관련 업계에 따르면 식품의약품안전처는 11일 노바티스의 알츠하이머병 신약후보물질 ‘VHB937’의 다국가 임상2상을 승인했다.

이번 임상은 72주 동안의 초기 알츠하이머병 참여자에서 VHB937의 유효성과 안전성을 평가하는 무작위배정, 위약 대조 평행군 연구다. 국내 임상은 서울대병원을 비롯해 한양대병원, 인하대병원, 서울아산병원, 건국대병원 가천대 길병원에서 진행된다.

VHB937은 TREM2 항체를 타깃하는 신약후보물질이다. 기존 알츠하이머병 신약이 아밀로이드 베타(Aβ) 혹은 타우 단백질에 직접 작용하는 전통적 접근 대신, 노바티스는 면역세포 수지상세포 표면에 발현되는 TREM2를 선택했다. 수지상세포는 선천 면역과 적응 면역을 연결하는 역할을 한다.

TREM2는 수지상세포 표면에 발현돼 면역 반응을 조절하는 중요한 분자다. 특히 항원 제시, 면역 활성화, 뇌 기능 유지 등 다양한 생물학적 과정에 관여하며, 신경 질환 및 염증 질환 연구에서 중요한 표적으로 간주된다.

노바티스는 TREM2 기전에 주목해 VHB937을 알츠하이머병뿐만 아니라 근위축성측상경화증(ALS) 등 퇴행성 질환을 타깃해 임상 연구를 진행 중이다.

사노피 역시 TREM2 항체를 주목하고 있다. 사노피는 지난달 비질 뉴로사이언스(Vigil Neuroscience)를 인수했다. 계약 규모는 총 4억7000만 달러(약 6400억원)다. 이번 인수로 사노피는 TREM2 항체 활성화에 관여하는 소분자 제제 ‘VG-3927’을 확보했다.

특히 기존 항체들이 혈중 가용 STREM2(soluble TREM2)에 비특이적으로 결합해 효과가 제한됐던 것과 달리, VG-3927은 세포막 상 수용체에만 작용해 미세아교세포 기능 활성화를 극대화할 수 있다는 강점이 있다. 사노피는 올해 3분기 중 VG-3927의 임상 2상을 착수할 계획이다.

TREM2 표적 치료, 성공 없는 전장…차별화 전략 먹힐까

그간 TRM2 항체를 타깃한 항체 치료제는 번번이 실패를 맛봤다. 2023년 다케다와 미국 데날리는 공동 개발 중이던 TREM2 항체 신약후보물질 ‘DNL919’을 임상1상 종료 후 중단했다. DNL919는 임상 1상 도중 중등증 빈혈 등의 이상반응이 발견됐다.

지난해에는 애브비와 알렉터는 임상2상을 실패했다. 양사가 개발 중인 AL002는 초기 알츠하이머병 환자를 대상으로 진행된 임상에서 위약군 대비 효능을 입증하지 못했다.

자세히 살펴보면, AL002는 1차 평가변수로 측정한 임상치매척도 총점(CDR-SB)을 위약군 대비 유의한 효과가 관찰되지 않았다. 기능적 평가지표에서도 유효성 입증에 실패한 바 있다. 양사는 AL002의 장기 연장 연구를 중단했다.

그간 알츠하이머병 치료제는 아밀로이드 베타 혹은 타우 단백질에 직접 작용하는 접근 전략이 성공을 거둬왔다. 에자이의 레켐비, 일라이릴리의 키순라 등이 이 같은 기전을 갖고 있다.

TREM2는 중추신경계 염증반응에서 중요 조절자로 급부상했지만 임상에서 혈중 잔여 단백질과 염증 반응을 유발하는 한계를 보였다.

이에 후발주자들은 각기 다른 전략으로 TREM2 항체 신약을 개발하고 있다. 노바티스의 경우 TREM2 안정화 전략을 구사한다. VHB937은 TREM2 단순 활성화가 아닌, TREM2의 세포막 내 발현을 높이고 쉐딩을 억제하는 기전으로 작용한다. 이에 신호전달 경로인 Syk 인산화 칼슘 유입을 강화해 미세아교세포의 식세포작용과 염증 억제 반응을 동시에 유도한다.

사노피와 비질의 경우 소분자 제제를 개발하고 있다. 비질은 자사의 소분자 치료제 VG-3927가 수용성 TREM2에 결합하지 않기 때문에 수용체 활성화와 미세아교세포 기능을 극대화할 수 있다고 평가하고 있다. 사노피도 바질 인수 시 이 같은 점에 주목해 VG-3927을 도입을 결정했다.