[데일리팜=이혜경 기자] 설계기반품질시스템(Quality by Design). QbD의 사전적 정의다. 쉽게 말하면 어느 공장에서든 똑같은 품질의 의약품 제조를 위해 연구개발 초기부터 품질목표를 설정해 의약품을 개발하는 방법이다.

제약업계의 이해를 돕고자 QbD를 설명할 때 자주 언급되는 사례가 두 가지 있다. 라면과 맥도널드의 감자튀김이다. 의약품을 라면과 감자튀김에 비유하는 건 적절하지 않다는 반응도 있겠지만, QbD는 이미 반도체, 자동차 등 다른 영역에 먼저 도입된 개념이다.

연구기획 단계부터 적용…최적의 생산조건 도출

ICH Q8에서 정의하는 QbD를 보면 QbD 용어와 매칭하기 쉽다. 목표를 미리 정하면서(QTPP) 시작하며 합리적인 과학과 품질 위험 관리를 기반으로 제품이해(CQA) 및 공정이해(CPP, CMA), 그리고 공정관리(DOE)를 강조하는 체계적인 개발방식(PAT)'이다.

QTPP, CQA, CMA, CPP, DOE, DS, PAT 과정을 연구개발 초기 기획단계부터 생산, 판매 후까지 전주기에 적용하게 된다.

QbD 이용한 라면 개발을 예로 들면 면발이 쫄깃한 매콤한 국물라면 판매를 위해(QTPP), 면발의 인장강도 0.01Pa, aoqrl 1300SHU(CQA), 면발이 충분히 익을 수 있는 최적의 끓임 시간과 온도(CPP), 쫄깃하게 하기 위한 밀가루와 글루텐의 최적 양과 비율 및 매콤하게 하기 위한 스프에서의 고추가루 최적 양과 비율(CMA), 타이머를 이용한 시간 측정과 온도 및 강도, 맵기 측정(DOE), 면발의 맵기가 어느 정도 돼야 하는지 품질위험평가를 통해 선별한 기준을 만들기 위해 스프의 고추가루 최적 양과 비율을 통계적으로 도출(PAT)하게 된다.

이 개발법은 기존의 경험과 지식에만 의존하던 '라면 맛있게 끓이는 법'을 실험 데이터를 통계처리해 최적의 조건을 찾을 수 있도록 한다.

하지만 무조건 많은 조건으로 실험하는 것은 시간과 비용이 들기 때문에 QbD에서는 품질위험평가와 통계를 이용, 최소한의 실험 횟수와 실험 디자인을 만들게 된다.


의약품에 QbD를 적용할 수 있도록 예시모델 개발은 식품의약품안전처가 국내 제약업계 QbD 보급 및 확산, 인프라 조성을 위해 끌고 가고 있다.

식약처는 지난 2014년 의약품실사상호협력기구(PIC/S) 가입 이후 QbD 도입을 위한 노력을 지속하고 있다. 지난 2016년 난용성 약물을 이용한 일반방출 정제와 방출조절 복합 이층정제 QbD 예시모델을 공개한 이후, 꾸준히 QbD 예시모델을 공개하고 있다.

연구소에서 디자인한 QbD 예시모델은 실험실(Lab)과 시험생산(Pilot) 규모로 진행, QbD 전문인력만 있으면 제품·공정 개발에 바로 적용해볼 수 있다는 장점이 있다.


QbD는 미국, 유럽, 일본 등 선진국에서는 이미 의약품 생산에 적극적으로 도입하고 있다. 화이자, 노바티스, 로슈, GSK 등 '빅파마'는 이미 2000년대 중반 미 FDA의 요구로 QbD를 적용해 제품을 개발하고 있다.

QbD가 전 세계적으로 필요성이 부각되는 이유는 뭘까. 김주은 국민대학교 바이오의약학과 교수는 "2000년대 미국 FDA가 QbD를 보겠다고 했을 때 보스턴의 중소제약회사들이 FDA를 항의 방문한적도 있다"며 "하지만 빅파마에서 적용하면서, 지금은 대부분의 회사들이 QbD를 적용해 의약품을 개발 중"이라고 했다.

그는 "기존의 의약품은 주먹구구식으로 만들어지면서 품질의 문제가 생길 때, 과학적인 근거 자료를 내놓지 못한다"며 "운이 좋아서 생동성시험에 통과하고, 임상시험에 성공하면 생산으로 이어진다고 봐도 무방하다"고 지적했다.

QbD의 중요성을 이야기 할 때 라면 제조나 맥도널드 감자튀김을 비유하는 것도 이 때문이다. 조금이라도 환경이 변하거나, 물의 온도나 스프의 강도가 변하면 같은 라면의 맛을 내지 못한다. 라면은 '아, 오늘은 맛이 다르네'라고 넘어갈 수 있지만 의약품은 소비자의 안전과 직결되기 때문에 주먹구구식으로 넘어갈 수 없다.

김 교수는 "제약회사 마다 차이는 있겠지만, 내가 근무하던 곳은 제네릭을 하나 만드는 게 여러명이 참여해 4개월 정도 걸렸다. 자료 조성하고 원료 수배하고, 계획서 작성 이후 재질 활성화 및 용출 등을 진행하는 과정에서의 소요시간"이라며 "하지만 처음 잡은 기준에서 생동에 실패하면, 또 다시 똑같은 과정을 거친다. 그래서 4개월 이후 1차 실패하면, 또 4개월, 또 4개월 해서 1년까지 걸리기도 한다"고 했다.

만약 QbD가 적용됐다면 이야기는 달라진다.

김 교수는 "기존에는 변수 테스트를 할 때 1개 시험에 1개의 변수를 넣어 진행하고, 실패하면 다시 변수를 만들어 또 실험하는 방법이었다"며 "QbD는 다변량 변수로 낮은 값부터 높은 값까지 만들어 디자인스페이스를 찾게 된다"고 했다.

디자인스페이스의 영역이 나오면 값을 변경해도 안정성을 유지하는 범위 안에 들어오기 때문에 품질이 일정하다는 과학적 근거가 된다는 얘기다.

경험 기반한 기존 의약품 개발·생산 방식 탈피…과학 기반 데이터 활용

식약처 관계자도 "기존 지식이나 경험에 의존하지 않고 과학적으로 개발하는 것이 QbD의 특징"이라며 "QbD를 통해 개발해 얻어진 데이터들은 다른 제품을 개발할 때에도 과학적 근거로 사용할 수 있고, 회사의 노하우로 계속 남기 때문에 또 문제가 발생하면 데이터를 바탕으로 문제 해결이 가능하다"고 설명했다.

여전히 QbD가 필요한 이유를 모르겠다면, 김주은 교수가 이야기 하는 맥도널드의 감자튀김 사례를 보자.

김 교수는 "2014년 식약처가 QbD를 도입한다고 했을 때, 국내 제약회사들은 새로운 것을 꼭 해야 하는지에 대한 의문을 제기했다"며 "사실 기존의 제조공정이나 QbD나 별 차이가 없다. 개발법이 아주 많이 틀어지지 않으면서, 제조공정 환경이 바뀌어도 똑같은 의약품 품질을 유지해 리스크를 줄여줄 수 있다고 보면 된다"고 강조했다.


전 세계 어딜 가든 맥도널드의 감자튀김 맛이 똑같은 이유는 QbD가 적용됐기 때문이다. 우선 주성분인 감자가 모두 같은 곳에서 생산된다. 감자의 CQA는 '노란 감자, 바삭하고, 부드럽고, 오랜기간 유지'이다. CQA를 만족한 감자는 전분 제거를 위해 식초에 12시간 담궈 두고 카놀라유로 화씨 390도에서 45~60초 튀기고 냉동시켜 전 세계 맥도널드에 보급된다.

전 세계 지점에서는 냉동 감자를 소비자에게 전달하기 직전 화씨 275~375도의 온도에서 5분간 튀긴다. QbD 적용된 맥도널드의 감자튀김이 전 세계적으로 맛이 동일한 이유다.

김 교수는 "의약품에서 QbD는 연구소 기획 단계인 앞단부터 소비자에게 전달된 후 리스크 관리라는 뒷간까지 모두 관여해야 한다"며 "R&D만 하는 사람들은 의약품의 안전성, 유효성 자료만 이야기 하는데 제품의 완성은 품질의 안정성이다. 모두를 만족해야 제대로 된 의약품이라 할 것"이라고 강조했다.