[데일리팜=정새임 기자] 전이성 유방암에만 쓰이던 CDK4/6 억제제가 조기 유방암으로 영역을 확대했다. 환자들은 조기 검진과 신약 치료로 '완치'에 한 발짝 더 다가갈 수 있게 됐다.

처음으로 수술 후 보조요법 시대를 연 릴리의 '버제니오(성분명 아베마시클립)' 얘기다. 비록 사용 대상은 재발 고위험군(4개 이상 림프절 침범 등) 환자로 한정됐지만, 재발로 고통받는 환자들의 부담을 크게 덜어줬다는 점에서 의미가 크다.

국내외 가이드라인은 신약의 발전을 빠르게 담았다. 미국 국립종합암네트워크(NCCN)은 지난 3월 HR+/HER2- 고위험 유방암 환자에서 수술 후 보조요법으로 2년간 버제니오+내분비요법의 근거 수준을 기존 카테고리 2A에서 가장 높은 등급인 '카테고리 1'로 변경했다. 한국유방암학회도 4월 10차 유방암 진료권고안에서 수술 후 고위험군 환자의 재발을 줄이기 위해 버제니오+내분비요법 병용치료를 '근거수준 1', '권고 등급 A'로 권고했다.

눈에 띄는 점은 버제니오를 2년간 쓰고 중단한 뒤에도 개선 효과가 이어진다는 것이다. 버제니오의 수술 후 보조요법 monarchE 코호트1 임상의 4년 추적관찰 결과에 따르면, 버제니오군의 침습성 무질병생존율(IDFS)과 원격 무재발생존율(DRFS) 개선 효과는 2~3년 시점보다 더욱 강화됐다. 4년 시점에서 버제니오군은 대조군 대비 원격 재발 및 사망 위험을 35% 줄였다.


데일리팜은 독일 뮌헨대학교 유방센터장 나디아 하벡(Nadia Harbeck) 교수와 서울대학교병원 혈액종양내과 임석아 교수와의 대담을 통해 조기 유방암에서 CDK4/6 억제제의 역할을 조명했다.

-버제니오의 조기 유방암 적응증 확대는 monarchE 임상이 근거가 됐다. 이후 4년간 추적관찰 결과도 발표됐는데, 이 결과를 어떻게 평가하는지?

=임석아 교수 : monarchE 임상은 기존 치료와 같이 5년간의 내분비요법을 원칙으로 하고, 무작위 배정을 통해 실험군에만 첫 2년간 버제니오를 병용하도록 설계됐다. 대조군 역시 5년 동안 내분비요법을 진행하는 것이기에 이들에게서도 재발 위험 감소 효과가 나타난다. 그러나 현재까지 발표된 4년 추적 결과를 살펴보면 버제니오를 내분비요법과 병용한 앞선 2년 뿐만 아니라, 버제니오 투약이 중단된 이후 2년 동안에도 양 그래프의 간격이 지속적으로 벌어지고 있어 버제니오와 내분비요법의 병용 효과가 더 지속될 것으로 추측하고 있다.

여기서 말하는 내분비요법은 현재 매우 널리 사용되고 있는 표준 보조 치료방법이다. 폐경 전 환자에게는 난소 기능 억제제에 타목시펜 혹은 아로마타제 억제제를 함께 사용하고, 폐경 후 환자에게는 아로마타제 억제제를 사용하는 것이 표준 치료다.

monarchE 임상은 표준 치료와 버제니오를 2년 간 병용한 후의 효과를 확인한 것으로, 4년 추적 관찰 시 재발 위험 감소 측면에서 6%의 이점을 보였다. 간혹 내분비요법을 대체해 버제니오만을 사용한 결과로 오인하는 환자들이 있는데, 두 가지를 병용한 결과라는 점을 분명히 할 필요가 있다.


=나디아 하벡 교수 : 버제니오 투약을 중단한 이후에도 유의미한 효과가 지속적으로 나타나고 있다. 4년간 침습성 무질병 생존율(IDFS) 및 원격 무재발 생존율(DRFS) 개선 결과를 나타내는 그래프를 보면 대조군이었던 내분비요법 단독과 점차 더 격차를 보이고 있다. 버제니오와 내분비요법 병용이 조기 유방암 환자들의 재발을 억제함으로써 완치 가능성을 높이는 결과를 기대할 수 있으며 장기적으로도 임상적 유효성이 이어지고 있음을 의미한다.

전체생존기간(OS)는 데이터 완성까지 조금 더 시간이 필요하다. 다만, 조기 유방암에 있어 버제니오와 내분비요법의 병용이 내분비요법 단독 대비 IDFS와 DRFS를 감소시키는 데 약 6% 더 높은 이점을 보이고 있다는 점에서 강력한 데이터라고 할 수 있다.

-아직 데이터가 나오지 않은 전체생존기간도 긍정적으로 전망하나

=하벡 교수 : 조기 유방암에서는 환자들이 어떠한 원격 전이로 인해 발생하는 질환으로부터 자유로운 상태를 오랫동안 유지할 수 있다면, 이를 전체 생존기간에 대한 대리 지표로 삼을 수 있다는 전문가들의 합의가 있다. 원격 전이 등으로 암이 재발하면 이로 인해 사망에 이르는 사례가 많기 때문이다. 이러한 맥락에서 monarchE에서 확인된 결과가 지금과 같이 잘 유지될 경우 상당히 고무적이라는 평가다.

monarchE의 OS 데이터는 ITT 환자군 기준 위험비(HR)가 2년 전만 해도 1.0을 상회했으나 4년 추적 관찰 결과 0.9 수준으로 감소하고 있다. 아직 신뢰구간의 범위가 넓지만 서서히 의료진이 바라는 긍정적인 방향으로의 이동이 일어나고 있다. 또 버제니오와 대조군의 OS 그래프가 아직 큰 차이를 보이지 않고 꽤 가깝게 위치하고 있는데, 이는 환자들의 예후가 양호하다는 것을 뜻하기에 의료진에게 의미가 큰 결과다. 개인적으로 OS는 환자들의 생존과 직접적인 관련이 높은 데이터이므로 OS 그래프가 오랫동안 지금과 비슷하게 유지되기를 희망하고, 통계적 이점을 확인하기까지 다소 시간이 걸리더라도 기다릴만한 가치가 있다고 본다.

-버제니오는 조기 유방암 환자 중에서도 재발 위험이 높은 고위험군을 대상으로 한다. 환자 대상이 제한돼 수술 후 버제니오를 잘 활용하기 위한 고민이 있을 것 같다.


=하벡 교수 : 임상연구에 포함된 환자 중 특정 기준을 충족시킨 환자를 고위험군(High-risk group)으로 볼 수 있다. 종양 부담이 높고, 4개 이상의 양성 액와 림프절(pALN)을 가지거나 1~3개의 양성 액와 림프절을 가지면서 종양 크기가 5cm 이상 또는 조직학적으로 종양 등급이 3등급 이상인 환자들이 그 대상이다.

아직 데이터를 분석하기 충분치 않아 이번 연구에 포함되지 않았으나, 현재 독일에서 다른 환자군에 대한 연구도 진행되고 있다.

=임 교수 : 외국에서는 HR+ 유형의 유방암 환자들에게 선행 항암화학요법을 시행하는 경우가 드문 반면 우리나라와 일본에서는 검사에서 여러 개의 양성 액와 림프절이 확인되거나 종양 크기가 5cm 이상으로 확인되면 선행 항암화학요법을 시행한다. 상대적으로 연령대가 낮기 때문이다.

만약 고위험군인 환자가 양성 림프절 전이 여부를 진단하지 않고 항암화학요법을 먼저 진행해서 상태가 호전되는 경우, 이후 수술에서 양성 액와 림프절이 4개 이상 확인되지 않으면 해당 환자는 추후 버제니오가 정말 필요한 순간에 이를 사용할 수 없다. 선행 항암화학요법과 수술을 통해 잔존 종양이 5cm 미만으로 남아있고, 액와 림프절이 모두 음성이어도 마찬가지다. 진단 당시에는 고위험군에 해당되었을지라도 수술 이후 결과로만 보면 고위험군에 해당하지 않게 된다. 이러한 환자들이 수술 후 적절한 치료 옵션을 통해 혜택을 얻을 수 있으려면 치료 시작 단계부터 이를 고려한 계획적 접근이 필요하다.

선행 항암화학요법을 진행하기 전에 액와 림프절 전이가 의심되면 이를 조직학적으로 확인하고, 유방암 종양 크기도 5cm 이상이었다면 이에 대한 검사 자료를 준비해두는 과정이 필요하다. 이후 수술 및 내분비요법을 진행하면서 버제니오를 병용해 추가하는 전체적인 흐름을 계획해나가는 것이 중요하다.