[데일리팜=안경진 기자] 한미약품이 신약 연구개발(R&D) 전략 재정비에 나선다. '롤론티스'가 팬데믹(전염병의 세계적 대유행)으로 무기한 연기됐던 평택 공장실사를 무사히 마치면서 하반기 미국식품의약국(FDA) 허가 기대감을 키우고 있다. FDA 허가 문턱에서 좌절을 맛봤던 '오락솔'은 하반기 새로운 글로벌 임상시험에 돌입한다. 사노피로부터 권리를 돌려받은 랩스커버리 기반 바이오신약도 새로운 기회를 모색하고 있다.

◆아테넥스, '오락솔' 신규 임상추진...상업화 의지

한미약품의 미국 파트너 아테넥스는 지난 2분기 미국식품의약국(FDA)과 타입A 미팅을 갖고 '오락솔' 허가신청(NDA) 관련 보완사항을 해결하기 위한 논의를 진행했다고 6일(현지시각) 밝혔다.

아테넥스는 이번 미팅에서 '오락솔' 임상에 참여한 전이성 유방암 환자의 하위그룹 분석 데이터를 추가 제출했다. 전체생존기간(OS)을 포함해 '오락솔' 복용에 따른 유익성이 위해성보다 크다는 점을 어필하려는 취지다. FDA 권고에 따라 새롭게 설계한 임상시험을 통해 '오락솔' 복용 환자의 OS 데이터를 추가로 수집하겠다고도 제시했다.

FDA는 신규 임상을 통해 보완요구서(CRL) 지적사항을 해결하겠다는 데 동의한 상태다. 아테넥스는 이번 미팅 결과를 토대로 올해 4분기 FDA에 제출할 '오락솔' 새 임상의 최적 디자인을 모색하고 있다. FDA와 협의를 지속하면서 상업화에 재도전한다는 방침이다.


'오락솔'은 지난 2011년 12월 한미약품이 아테넥스(당시 카이넥스)에 기술이전한 항암신약이다. 한미약품의 오라스커버리 플랫폼기술을 접목해 파클리탁셀 80mg/㎡ 정맥주사제(IV)를 경구용으로 전환했다. 경구흡수증진제 엔세키다(Encequidar)를 결합하고, 항암제의 경구 흡수를 방해하는 막수송 단백질 P-glycoprotein(P-gp)을 차단함으로써 흡수율을 높였다는 특징을 갖는다.

아테넥스는 전이성 유방암 환자 대상으로 진행한 3상임상시험을 근거로 지난해 '오락솔'의 FDA 신약허가신청(NDA)을 완료했다. 허가신청자 비용부담법(PDUFA)에 따라 2월 28일을 심사기일로 부여받으면서 올해 글로벌 첫 허가 테이프를 끊을 것으로 예상됐는데, FDA로부터 CRL을 수령하면서 좌절된 바 있다. FDA는 아테넥스가 제출한 3상임상 결과 '오락솔' 복용군에서 파클리탁셀 정맥주사제 투여군 대비 독성반응이 높았다고 지적하면서 시험약 투여용량 등 디자인이 최적화된 임상시험을 다시 수행하라고 권고한 것으로 알려졌다.

아테넥스가 FDA 요구를 수용하면서 '오락솔' 허가시점은 수년 뒤로 미뤄지게 됐다. 다만 한미약품 입장에선 파트너사의 상업화 의지를 재확인했다는 데 의미를 부여할만하다.

아테넥스는 한미약품으로부터 도입한 오라스커버리 플랫폼기술의 가치를 극대화하는 데 힘쓰고 있다. '오락솔' 외에도 이리노테칸과 도세탁셀, 토포테칸, 에리불린 등 주사제에 오라스커버리 기술을 접목한 경구용 항암신약 파이프라인 5종을 임상단계에 올려놓은 단계다.

2019년에는 샹쉐제약과 '오락솔', '오라테칸' 등 한미약품으로부터 도입한 경구용 항암신약 2종의 중국 지역 권리이전 계약을 체결했다. 한미약품은 올해 초 '오락솔'과 '오라테칸' 원개발사 자격으로 아테넥스가 샹쉐제약으로부터 확보한 계약금 중 일부를 분배 받은 것으로 확인된다. '오락솔' 상업화 이후 적응증확대를 위해 폐암과 위암 대상으로 '오락솔'과 면역항암제 '키트루다'(성분명 펨브롤리주맙)의 병용요법을 평가하는 1상임상 확장 연구도 추진 중이다.

◆스펙트럼, 평택공장 실사 완료...연내 FDA 허가 기대감↑

한미약품이 스펙트럼에 기술수출한 호중구감소증 치료제 '롤론티스'(성분명 에플라페그라스팀)는 하반기 FDA 허가에 재도전한다.

FDA는 지난 5월 '롤론티스' 원액을 생산하는 한미약품의 평택 바이오플랜트에 대한 사전승인심사(pre-approval inspection)를 예정대로 진행했다. 신종코로나바이러스감염증(코로나19) 여파로 기약이 없었던 실사를 무사히 마치면서 FDA 바이오의약품허가(BLA)를 위한 모든 절차를 완료한 셈이다.

이제 '롤론티스'의 운명은 FDA 결정에 달렸다. 빠르면 이달 중 FDA 최종 승인 여부를 확인할 수 있을 것이란 관측도 제기된다.

한미약품의 미국 파트너사 스펙트럼파마슈티컬즈는 "롤론티스의 FDA 바이오의약품허가(BLA)와 관련된 나머지 절차는 모두 완료된 상태다. 팬데믹 영향으로 부득이하게 평택공장 실사만 진행하지 못했다"라며 "실사를 무사히 마치면 최종 허가가 가능하다"라고 자신감을 표명해 왔다. FDA가 작년 10월 심사완료 이후 CRL을 발송하지 않고 '지연' 의사만 밝혔다는 점에서 결격사유가 없었다는 입장이다.


'롤론티스'는 지난 2012년 한미약품이 스펙트럼에 기술이전한 바이오신약이다. 골수억제성 항암화학요법을 적용받는 암환자에게 호중구감소증 치료 또는 예방 용도로 투여된다. 과립구(granulocyte)를 자극해 호중구 수를 증가시키는 'G-CSF'(과립구집락자극인자) 계열로, 암젠의 블록버스터 약물 '뉴라스타'(성분명 페그필그라스팀)와 유사한 작용기전을 나타낸다.

'롤론티스'가 FDA 최종 허가를 받으면 한미약품은 체내 바이오의약품의 약효 지속시간을 늘려주는 랩스커버리(Labscovery) 플랫폼기술을 접목한 첫 바이오신약을 미국 시장에 내놓게 된다. 평택 바이오플랜트가 FDA의 까다로운 실사기준을 통과했다는 점에서 바이오의약품 제조기술을 인정받는 성과도 누릴 수 있다.

스펙트럼은 지난해 3월부터 '롤론티스' 관련 새로운 글로벌 임상을 진행 중이다. 골수억제성 항암치료(도세탁셀+사이클로포스파마이드) 진행 당일 '롤론티스'를 투여하는 연구다. G-CSF 계열 기존 치료제들은 항암제와 같은 날 투여가 어려워 환자들이 입원하거나 다음날 다시 병원에 방문해야 한다. 화학요법 당일 '롤론티스'를 투여하는 방식으로 편의성을 개선해 차별성을 확보하려는 전략이다.

한미약품은 스펙트럼과 최초 계약 당시 '롤론티스' 기술이전 관련 구체적인 계약조건을 공개하지 않았다. 다만 스펙트럼이 미국증권거래위원회(SEC)에 제출한 보고서를 통해 계약 규모 추정은 가능하다. 스펙트럼은 '롤론티스가 FDA 최종 판매허가를 획득하면 스펙트럼이 한미약품에 1000만달러(약 119억원)의 기술료를 지급하겠다'라고 합의했다. 발매 이후에는 순매출에 따라 매년 일정 비율의 로열티를 추가로 지불한다. 로열티와 별개로 '롤론티스'의 원료생산을 담당하는 평택 바이오플랜트를 통한 수출실적도 기대해볼 수 있다.

◆연이은 계약해지에도...5개 과제 글로벌 도전 진행형

한미약품은 2011년 이후 총 10건의 글로벌 기술수출 계약을 성사시키면서 국내 대표 R&D 기업으로 떠올랐다. 비록 베링거인겔하임과 일라이릴리, 얀센, 사노피 등 빅파마와 체결한 대형 계약이 중도 해지되는 아픔을 겪었지만 여전히 5개의 신약과제가 글로벌 진출 꿈을 키워나가고 있다.

가장 큰 기대주는 '벨바라페닙'이다. 로슈그룹은 올해 상반기에만 '벨바라페닙' 단독요법과 병용요법을 평가하는 글로벌 임상시험 2건에 착수했다.

제넨텍은 지난 4월부터 흑색종 환자를 대상으로 면역항암제 '티쎈트릭'(성분명 아테졸리주맙)과 '벨바라페닙', MET 억제제 '코텔릭'(성분명 코비메티닙) 병용요법을 평가하는 1b상임상연구를 진행하고 있다. 제넨텍의 모회사인 로슈는 지난 5월 TAPISTY 플랫폼연구의 계획을 변경하고 '벨바라페닙'을 새로운 코호트로 추가했다.

'벨바라페닙'은 한미약품이 자체 개발한 pan-RAF 저해제 계열 표적항암제다. 세포 내 신호전달을 매개하는 미토겐활성화단백질(MAP) 키나아제의 일종인 RAF를 억제하는 기전으로 작용한다. 한미약품은 지난 2016년 9월 제넨텍과 '벨바라페닙' 개발 및 상업화에 대한 글로벌 독점 권리(한국 제외)를 넘기면서 반환 의무가 없는 계약금(upfront fee) 8000만달러(약 890억원)를 확보한 바 있다. 계약 체결 이후 약 5년만에 본격적인 개발에 착수하면서 반환우려를 해소했다는 평가다.


사노피로부터 권리를 돌려받은 랩스커버리 기반 바이오의약품도 가능성이 남아있다. MSD에 재기술이전한 GLP-1 기반 이중작용제 '에피노페그듀타이드'는 비알콜성지방간염(NASH) 신약으로 탈바꿈해 상업화에 재도전한다. 빠르면 연내 NASH 적응증으로 임상2상에 진입할 것이란 예상이다.

사노피는 최근 미국당뇨병학회(ADA)에서 '에페글레나타이드'가 심혈관 및 신장질환 위험을 낮춘다는 대규모 연구 결과가 공개했다. '에페글레나타이드'는 지난 2015년 11월 한미약품이 사노피에 기술이전한 GLP-1 기반 당뇨병 치료제다. 한미약품의 랩스커버리 플랫폼기술을 접목해 투약주기를 주 1회로 늘린 약물로, 사노피가 임상3상시험 5건을 진행하다 지난해 9월 최종적으로 권리를 한미약품에 되돌려줬다.

한미약품은 이번 연구 결과를 바탕으로 '에페글레나타이드'의 새로운 잠재력을 탐색한다는 계획이다.

권세창 한미약품 대표이사는 "전 세계에서 시판 중인 대사질환 분야 치료제들은 장기 추적 관찰시 심혈관계 질환 유발 가능성을 보이는 경우가 많다. 심혈관계 안전성은 신약의 글로벌 경쟁력을 배가하는 중요한 요인이다"라며 "에페글레나타이드의 새로운 비즈니스 기회를 모색하겠다"라고 말했다.