[데일리팜=천승현 기자] 정부의 라니티딘제제의 판매중지 결정에 제약사들은 깊은 허탈감에 빠졌다. 라니티딘이 ‘불안정한 약물’이라는 식약처의 결론에 사실상 시장 퇴출이 결정되면서 막대한 손실을 감수해야 하는 처지에 놓였다. 완제의약품 유해성도 확인되지 않았고 미국과 유럽에서 별다른 조치가 없는 상황에서 국내에서만 강경한 제재를 내리는 것 아니냐는 불만이 확산되는 분위기다.

◆식약처 "라니티딘, 불안정한 의약품...제조과정서도 NDMA 생성 가능성

지난 26일 식품의약품안전처는 위궤양치료제나 역류성식도염 치료제로 사용되는 ‘라니티딘’ 성분 원료의약품을 수거·검사한 결과 발암가능물질 ‘N-니트로소디메틸아민(NDMA)'이 잠정관리기준을 초과 검출됐다고 밝혔다. 국내에 유통된 7곳 제조소에서 공급한 라니티딘 원료의약품을 점검한 결과 모두 NDMA가 검출됐다.

식약처는 유통 중인 라니티닌 함유 완제의약품 269개 품목 전체에 대해 잠정적으로 제조·수입 및 판매를 중지하고 처방 제한 결정을 내렸다. 불순물 검출을 이유로 특정 성분 의약품 전제품의 판매중지 조치가 내려진 것은 국내 제약산업 역사상 전무후무한 초유의 사태로 기록될 전망이다.

‘라니티딘이 불안정한 성질을 지니고 있어 NDMA 생성 위험에 상시 노출돼있다’는 게 식약처의 판단이다.

식약처는 “라니티딘에 포함돼 있는 ‘아질산염’과 ‘디메틸아민기’가 특정 조건에서 자체적으로 분해·결합해 생성되거나 제조과정 중 아질산염이 비의도적으로 혼입돼 생성된 것으로 추정된다”라고 설명했다.

미국의 민간 연구기관 밸리슈어(Valisure)도 최근 라니티딘의 제조과정에서 화학반응으로 NDMA가 생성됐을 가능성을 제기했다. 라니티딘의 분자구조를 살피면 양쪽 끝에 아질산염(Nitrite)과 디메틸아민(Dimethylamine, DMA)이 각각 있는데, 이 둘의 합성에 의해 NDMA가 됐을 것이란 추정이다.

발사르탄과 NDMA 생성 과정이 흡사하다. 발사르탄 원료의약품에서 검출된 NDMA는 제조과정에서 화학반응을 일으키면서 만들어졌다. 발사르탄 제조과정에서 주요 중간체인 '비페닐테트라졸'을 제조하는데, 비페닐테트라졸을 합성하는 과정에서 디메틸포름아미드(DMF)라는 용매를 사용해야 하고 테트라졸 형성 이후 아질산을 사용해 급랭시키는 과정에서 NDMA가 생성됐다.


라니티딘이 보관과정에서 생성될 가능성이 있다는 게 식약처의 판단이다. 김영옥 식약처 의약품안전국장은 “제조와 보관 모두 NDMA 생성의 원인이 있을 수 있다고 조사됐다”라고 말했다.

발사르탄에 비해 라니티딘이 훨씬 NDMA 생성 가능성이 높다는 의미다. 생산된지 오래된 라니티딘의 원료의약품에서 NDMA가 더욱 많이 생성될 수 있다는 얘기다.

라니티딘의 보관과정에서 NDMA가 생성된다면 발사르탄에 비해 더욱 큰 위험성을 제공할 수 있다는 얘기가 된다. 발사르탄은 제조과정에서의 NDMA 생성 가능성이 제기되지는 않았다.

만약 라니티딘 원료의약품과 완제의약품의 사용기한이 각각 3년일 경우 사용기한 만료 직전의 원료의약품으로 완제의약품을 만들면 해당 원료의약품은 제조 이후 최대 6년 동안 유통이 가능하다. 원료의약품 제조 이후 보관 기간이 길수록 NDMA 생성 위험이 클 수 있다는 게 식약처의 견해다.

식약처 관계자는 “원료의약품의 생산시기, 보관환경 등에 따라 제조단위별로 NDMA 검출량이 편차가 있을 수 있다”라면서 “같은 제조소 원료라도 제조번호별로 NDMA 검출량에 차이가 있었다”라고 말했다.

라니티딘의 불안정성 때문에 같은 원료의약품이라도 NDMA 검출 여부와 검출량이 다를 수 있다는 설명이다. 식약처는 지난 16일 국내 유통 중인 잔탁과 라니티딘 원료의약품을 검사한 결과 NDMA가 검출되지 않았다는 중간 점검 결과를 내놓은 바 있다. 하지만 정작 잔탁에 사용된 닥터레디 생산 원료의약품에서는 NDMA가 과다 검출됐다.

김영옥 국장은 “NDMA는 주성분이 아닌 불순물이어서 제품에 불균질하게 혼합돼 있을 가능성이 높아 실험결과도 편차가 크게 나타난다”라면서“라니티딘은 불안정한 약인 것만은 사실이다”라고 설명했다.

◆사실상 라니티딘 판매재개 불가능...제약사들, 손실 불가피

이번 라니티딘제제 전제품 판매중지는 사실상 시장 퇴출과 다름없다는 분석이다.

지난 발사르탄과 마찬가지로 원칙적으로 라니티딘 원료의약품이 문제가 없다는 점이 입증되면 판매가 재개될 수 있다.

판매중지 발사르탄제제의 경우 식약처는 연속 3개 제조번호에 대한 시험결과 NDMA가 관리기준(0.3ppm) 이하로 관리됨을 입증하는 자료를 식약처에 제출·검토받은 공문을 갖춰야만 완제의약품 출하를 허용키로 했다. 공정검증자료는 보건환경연구원에서 실시한 시험결과를 제출토록 했다. 모든 제조번호별로 NDMA가 잠정 관리기준(0.3ppm) 이하로 관리되고 있음을 입증하는 보건환경연구원의 시험성적서가 완제의약품 출하의 필수 요건이다.

라니티딘의 판매재개 절차는 더욱 까다롭다. 이미 국내에 사용된 모든 원료의약품이 불합격 판정을 받았기 때문에 적합 원료의약품을 찾거나 자체적으로 원료의약품 제제를 개발해야 한다.

제약사들이 자체 기술로 라니티딘 성분이 가진 불안정성을 해결할 수 있을지도 미지수다. 식약처는 라니티딘 자체의 불안정성을 문제삼고 있어 기술력만으로 적합 원료의약품을 만들기는 쉽지 않아 보인다.

더욱이 라니티딘제제의 대체제가 많다는 이유로 제약사들이 라니티딘의 시장 잔류에 사활을 걸 정도는 아니라는 분석이 나온다. 벌써부터 제약사들은 라니티딘제제를 유사 히스타민2-수용체 길항제 계열이나 프론톤펌프(PPI) 억제제로 대체하려는 움직임을 보이고 있다.

이미 라니티딘제제에 대한 신뢰도가 추락했기 때문에 원료의약품 대체로 판매재개가 이뤄지더라도 실제 판매로 이어질 가능성은 희박하다. 식약처의 검사 결과 발표 이전에 이미 의사와 약사단제들은 라니티딘제제의 처방과 판매 중단을 권고하기도 했다.

결국 라니티딘제제의 판매중지는 고스란히 제약사들의 손실로 이어진다는 의미다. 특히 라니티딘을 포함한 복합제의 타격이 크다.


의약품 조사기관 아이큐비아에 따르면 지난해 라니티딘 성분을 함유한 의약품 시장 규모는 1722억원에 달한다. 2015년 1393억원에서 2016년 1476억원, 2017년 1646억원 등 매년 시장 규모가 확대 추세다.

라니티딘 시장 규모는 ‘알비스’가 주도했다. 대웅제약이 개발한 복합제 알비스는 산 분비를 억제하는 `라니티딘`, 헬리코박터 파이로리를 억제하는 `비스무스`, 점막보호작용을 하는 `수크랄페이트` 등 3가지 성분으로 구성돼 있다. 알비스 시장에는 85개 제약사가 진출한 상태다. 알비스 고용량 제품 알비스D 시장에도 27개사가 진입했다.


지난해 라니티딘·비스무스·수크랄페이트 3제 복합제 시장 규모는 1236억원으로 집계됐다. 라니티딘 성분 함유 의약품 매출의 70% 이상을 알비스 시장이 차지한다는 의미다. 라니티딘·비스무스·수크랄페이트 3제 복합제의 전체 매출은 2015년 817억원에서 3년만에 51.3% 증가할 정도로 급성장세를 기록 중이다.

지난해 라니티딘 단일제 시장 규모는 487억원으로 알비스 시장의 절반에도 못 미쳤다. 2016년 577억원에서 하락세를 지속 중이다.

라니티딘 단일제 중 150mg이 지난해 298억원으로 가장 많은 비중을 나타냈다. 75mg, 50mg 순으로 매출 규모가 컸다. 라니티단 단일제 중 75mg정제만이 일반의약품으로 분류된다.

품목별 라니티딘 함유 제품의 매출을 보면 지난해 기준 알비스가 가장 많은 254억원을 기록했다. 알비스D 114억원을 포함하면 368억원을 합작했다. 라니티딘 함유 의약품 매출 중 알비스와 알비스D가 27.2%를 차지한다는 의미다.

일동제약의 라니티딘 단일제 ‘큐란’이 지난해 193억원어치 팔렸다. 라니티딘 단일제 중 큐란이 39.6%를 차지한 셈이다. 라니티딘 단일제 오리지널 제품인 잔탁의 매출은 32억원에 불과했다. 대웅바이오와 한국휴텍스제약은 알비스 시장에서 지난해 50억원 이상의 매출을 올렸다.

라니티딘제제 판매중지는 제약사들의 손실을 의미한다. 대웅제약과 일동제약이 가장 큰 피해를 감수해야 하는 처지에 놓였다.

◆제약업계 "완제약 문제 확인되지 않았는데 정부 조치 성급" 불만

한국제약바이오협회는 26일 입장문을 내어 "식약처의 이번 결정과 관련해 의약품의 안전한 사용을 최우선 순위에 두고 책임있는 조치를 다할 것이며 적극 협조할 것"이라고 밝혔다.

하지만 제약업계 일각에서는 라니티딘제제 전품목 판매중단이 지나치게 가혹하고 강경한 조치가 아니냐는 우려를 벌써부터 쏟아낸다. 지난해 불거진 불순물 발사르탄 파동 당시 식약처의 강경 일변도의 정책이 반복되는 것 아니냐는 불만이 팽배하다.

제약사 한 관계자는 “아직 라니티딘 성분의 완제의약품의 유해성이 확인되지 않았는데도 일괄적으로 전제품 판매중지를 결정한 것은 지나친 조치다”라고 항변했다.

NDMA 검출 원료를 사용한 발사르탄 완제의약품은 유해성이 최종적으로 밝혀지지 않았다.

식약처는 지난해 12월 "NDMA가 검출된 화하이 발사르탄 사용 완제의약품을 실제로 복용한 환자의 개인별 복용량과 복용기간을 토대로 조사한 결과 추가로 암이 발생할 가능성은 무시할 만한 정도의 매우 낮은 수준으로 나타났다"라고 밝혔다.

식약처는 "복용환자 10만명 중 약 0.5명이 전 생애동안 평균 암발생률에 더해 추가로 암이 발생할 가능성이 있는 것으로 계산됐지만 국제의약품규제조화위원회(ICH) 가이드라인 기준(10만명 중 1명 이하) 보다 위해 우려는 매우 낮은 수준으로 확인됐다"라고 설명했다.


FDA는 지난달 "니트로사민계 불순물 함유 ARB를 복용한 환자들이 암에 걸릴 가능성은 지난해 발표된 예상치보다 낮은 것으로 나타났다"라고 발표했다. 당초 FDA는 지난해 불순물 발사르탄 파동이 불거졌을 당시 "NDMA가 함유된 발사르탄 최고용량(320mg)을 4년간 복용할 경우 8000명 중 1명꼴로 암에 걸릴 수 있다"고 추정한 바 있다. FDA는 ARB 계열 모든 약물 대상으로 전수조사를 실시한 결과 지난해 예상한 유해성보다 낮다는 결론을 내린 셈이다.

해외에서 아직까지 라니티딘제제의 시장 퇴출을 결정한 국가가 없다는 점에서 제약업계의 우려가 커지는 모습이다.

스위스의 경우 지난 23일 '라니티딘을 함유한 모든 약물'에 대해 회수 방침을 결정했다. 스위스 의약품청은 "자체 실험결과, 스위스에서 승인된 모든 라니티딘 완제의약품에서 소량의 NDMA가 검출됐다"고 이유를 밝혔다.

독일 정부는 지난 19일 인도의 원료의약품 제조업체 사라카연구소(Saraca Laboratories Limited)에서 생산된 라니티딘 제제를 사용한 완제의약품에 한해 회수에 들어간다고 밝혔다. 캐나다 보건부는 지난 17일 홈페이지를 통해 자국에서 모든 라니티딘 제제의 유통을 중단한다고 밝힌 바 있다.

현재 미국 식품의약품국(FDA)과 유럽의약품청(EMA)에서는 라니티딘 관련 회수나 판매금지 움직임을 보이지 않고 있다. FDA의 경우 잔탁에서 검출된 NDMA가 극미량에 불과하다며 아직까지는 별다른 조치를 진행하지 않는 상황이다.

식약처가 라니티딘제제의 시장 퇴출을 결정한 이후 FDA와 EMA가 최종적으로 라니티딘제제의 시장 잔류로 결론내리면 유독 국내에서만 과잉대응으로 국민들의 불안감을 확산시켰다는 비판이 불 보듯 뻔하다.


향후 미국과 유럽에서 라니티딘제제가 문제가 없다고 결론내릴 경우에 대해 김영옥 국장은 “해외 규제기관의 결과에 대해 전제조건을 달고 답을 제시하는 것은 적절하지 않은 것 같다”라고 선을 그었다.

라니티딘제제의 회수 과정에서도 적잖은 진통이 예상된다.

식약처는 라니티딘제제의 회수 조치 방침을 밝혔지만 강제회수가 아닌 ‘자진회수 유도’가 명확한 조치 내용이다. 식약처 관계자는 “라니티딘제제 완제의약품을 점검한 것이 아니라 강제회수 명령을 내릴 수 없다”라고 설명했다.

식약처의 '의약품 등 회수폐기 처리 운영지침'을 보면 의약품 등으로 인해 공중위생상 위해가 발생했거나 발생할 우려가 있다고 인정되는 경우 정부는 강제 회수명령을 지시할 수 있다.

식약처는 라니티딘제제의 원료의약품을 수거·점검한 결과 NDMA 검출 사실을 확인했다. 하지만 완제의약품에서는 유해성이 확인되지 않았기 때문에 강제회수 대상으로 지정하지 못한 것으로 분석된다.

지난해 발사르탄 파동 당시에도 강제회수명령이 내려지지 않았다. 업계에서는 식약처가 자진회수를 유도하면서 사실상 강제회수를 종용할 것을 우려하는 시선이 많다. 발사르탄 파동 당시에도 식약처는 회수명령을 내리지 않고 빠른 시일 내 회수를 마무리하라고 독촉하며 제약사들을 압박했다는 비판을 받았다.

식약처는 이미 제약사들에 회수계획서를 제출하라고 지시하며 적극적인 자진회수를 유도하는 모습이다.

제약사 한 관계자는 “라니티딘제제의 위험성이 확인됐다고 하지만 완제의약품의 유해성이 밝혀지지도 않은데다 해외에서도 별다른 조치를 내리지 않는 상황에서 국내제약사들에 막대한 희생을 강요하는건 아닌지 씁쓸하다”라고 토로했다.