한미약품이 기술수출한 항암신약 포지오티닙이 폐암 분야에서 새로운 가능성을 탐색한다. 스펙트럼은 전임상을 통해 블록버스터 항암제 '타그리소(오시머티닙)' 치료저항성에 대한 잠재력을 확인하고, 포지오티닙의 글로벌 임상계획을 수정했다.

비소세포폐암(NSCLC) 치료제로서 포지오티닙의 유효성을 평가 중인 2상임상 코호트 연구가 7개로 늘어나면서 파이프라인 가치가 한층 높아졌다는 평가다.

◆스펙트럼, 타그리소 내성 환자 대상 포지오티닙 연구돌입

22일(현지시각) 한미약품의 파트너사 스펙트럼파마슈티컬즈(Spectrum Pharmaceuticals)는 포지오티닙의 관련 ZENITH20 글로벌 2상임상에서 새로운 코호트를 추가하고, 피험자 모집을 시작했다고 밝혔다.

이번에 추가된 코호트는 ▲과거 치료 여부와 관계없이 EGFR 또는 HER2 엑손(exon) 20 삽입 변이를 동반한 비소세포폐암(코호트5) ▲타그리소 복용 후 추가 돌연변이가 발생한 EGFR 양성 비소세포폐암(코호트6) ▲EGFR 또는 HER2 엑손 18-21번 또는 세포외 도메인, 막관통영역 등의 부위에 비전형적 변이가 나타난 비소세포폐암(코호트7) 등 3가지다. 이로써 ZENITH20의 코호트 연구는 기존 4개에서 7개로 늘어나게 됐다.


스펙트럼 측은 엑손 20번에 돌연변이에 생긴 전임상연구 결과를 토대로 포지오티닙 2상임상의 코호트 확장을 결정했다. 1차치료제로 타그리소를 투여받은 이후 내성이 생긴 비소세포폐암 환자 대상으로 치료 효능이 확인될 경우 포지오티닙 시장가치를 극대화할 수 있다는 기대감에서다.

2015년 11월 미국식품의약국(FDA) 가속승인을 받았던 타그리소는 발매 3년 여만에 아스트라제네카의 간판제품으로 자리매김했다. 최초 적응증은 '이레사, 타쎄바' 등 1·2세대 EGFR 티로신키나아제억제제(TKI) 복용 후 내성(T790M 변이)이 생긴 비소세포폐암 환자의 2차치료제로 제한됐었지만, EGFR 변이 양성 비소세포폐암 1차치료제로 적응증 확대가 이뤄지면서 가파른 매출성장세를 나타냈다.

타그리소의 올해 1분기 글로벌 매출액은 6억3000만달러(약 7300억원)로 집계됐다. 통상 표적항암제 복용을 시작한지 약 1년 뒤부터 내성이 생긴다는 점을 고려할 때, 포지오티닙이 타그리소 다음 단계 치료옵션으로 허가된다면 시장수요가 높아질 것이란 전망이 제기된다.

제프리 클라크(Jeffrey Clarke) 듀크대학병원 암연구소 의학부 조교수는 "EGFR 돌연변이를 포함한 비소세포폐암 1차치료제로 타그리소를 복용한 이후 저항성을 갖는 환자들이 증가하는 추세다. 포지오티닙의 비임상연구 최신 결과들을 보면 EGFR 추가 변이가 발생할 때 나타나는 내성메커니즘에 효과를 보일 가능성이 존재한다"고 말했다. 코호트6 연구 결과에 따라 1차치료제로 타그리소를 복용한 다음 내성이 생긴 환자의 또다른 치료 옵션이 될 수 있다는 설명이다.

◆포지오티닙 4개 코호트연구 순항...연내 코호트1 반응률 발표 예고

포지오티닙은 지난 2015년 한미약품이 스펙트럼에 기술이전한 pan-HER2 항암제다. EGFR 변이 비소세포폐암의 약 3~7%를 차지하는 엑손 20번에 DNA 염기서열이 추가되어 발생하는 엑손 20 삽입 변이를 타깃으로 작용한다. 아직까지 엑손 20 변이에 효력을 나타내는 항암제가 없다는 점에서 상업화에 성공할 경우 시장성이 높다고 평가받는다.

스펙트럼은 포지오티닙 기술수출 계약 이후 연구과정에서 유방암과 비소세포폐암 2개 암종에 대한 치료 가능성을 확인했다. 이후 엑손 20번 유전자에 돌연변이가 생긴 고형암으로 범위를 넓혀 다양한 시도를 진행 중이다. 지난해 네이처메디신(Nature Medicine)에 실린 3D 모델링연구논문에 따르면 포지오티닙은 다른 약물과 달리 크기가 작고 유연성이 뛰어난 구조적 특성으로 인해 엑손20 돌연변이에 대한 결합력이 뛰어난 것으로 나타났다.


ZENITH20은 미국과 캐나다, 유럽 지역 비소세포폐암 환자 대상으로 포지오티닙의 유효성과 안전성, 내약성을 평가하는 오픈라벨 다기관 2상임상이다. 4EGFR 또는 HER2 엑손 20 변이를 동반한 비소세포폐암 환자를 과거 치료 여부에 따라 4개 코호트로 세분화하고 2017년 10월 연구에 착수했다.

비소세포폐암 환자를 ▲과거 치료경험이 있는 EGFR 엑손 20 삽입 변이(코호트1) ▲과거 치료경험이 있는 HER2 엑손 20 삽입 변이 ▲치료 전력이 없는 EGFR 엑손 20 삽입 변이(코호트3) ▲치료 전력이 없는 HER2 엑손 20 삽입 변이 등 4개 코호트로 나눠 포지오티닙 투여반응을 평가하는 방식이다. 코호트1,2의 목표피험자수는 174명, 코호트3,4는 140명으로 배정됐다. 이번에 추가된 코호트5,6,7의 피험자규모는 아직 공개되지 않았다.

ZENITH20의 기존 코호트연구 4건은 순항 중이다. 스펙트럼은 올해 초 코호트1 피험자등록을 완료했다고 밝혔다. 올해 4분기 중 코호트1 연구의 일차유효성평가변수인 객관적반응률(ORR) 분석 결과를 공개한다는 계획이다. 지난 5월에는 코호트2 피험자 등록을 완료했다면서 내년 중반경 탑라인 결과를 발표할 수 있을 것으로 예상했다.


스펙트럼은 치료 전력이 없는 EGFR 또는 HER2 엑손 20 변이 비소세포폐암 환자 대상의 코호트3,4연구에서 효능이 확인될 경우 폐암 1차치료제로 활용될 수 있다는 기대감을 표한다. 올 하반기에는 병용임상과 다양한 종류의 고형암(pan-tumor) 임상도 계획 중인 것으로 알려졌다. 스펙트럼이 지난해 세계폐암학회(IASLC 2018)에서 발표한 포지오티닙의 2상임상 중간분석 결과, EGFR 엑손 20 돌연변이 환자 44명의 객관적반응률(ORR)은 43%로 나타났다.

조 터전(Joe Turgeon) 스펙트럼 최고경영자(CEO)는 "ZENITH20은 비소세포폐암 치료제로서 포지오티닙의 잠재력을 입증할 수 있도록 설계된 진취적인 연구다. 환자 등록이 신속하게 진행되고 있다"며, "올해 4분기 확인 예정인 코호트1 연구 결과를 토대로 FDA 허가를 신청할 계획이다"라고 말했다.