임상3상 실패로 개발이 중단됐던 당뇨병 신약후보물질이 9년만에 새로운 가능성을 확인했다. 프로벤션바이오가 지난해 마크로제닉스로부터 도입한 '테플리주맙'은 제1형 당뇨병 발생을 2년가량 늦췄다는 임상 결과를 발표하면서 학계 샛별로 떠올랐다.

타깃층을 제1형 당뇨병 고위험군으로 좁히고, 예방요법 활용방안을 모색하는 틈새전략이 적중했다는 평가다.

◆예일대학 연구진, "테플리주맙 2주치료로 1형 당뇨병 발병 2년 늦춰"

케반 헤롤드(Kevan Herold) 예일의대 교수는 지난 9일(현지시각) 미국 샌프란시스코에서 열린 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2019)에서 '테플리주맙(teplizumab, PRV-031)'의 2상임상 결과를 공개했다.

제1형 당뇨병 고위험군을 대상으로 테플리주맙이 당뇨병 발생과 진행에 미치는 영향을 평가한 연구 결과다. 포도당대사가 비정상적이거나 제1형 당뇨병 관련 자가항체가 2개 이상 존재해 당뇨병 발병 위험이 높다고 평가되는 8~49세 피험자 76명을 피험자로 선정했다. 전체 피험자의 72%(55명)가 18세 미만이다.

연구진은 전체 피험자를 테플리주맙(44명) 또는 위약군(32명)으로 나눠 14일동안 매일 약물을 투여한 다음 제1형 당뇨병 진단 여부를 관찰했다.


약 7년의 추적관찰 결과 테플리주맙은 제1형 당뇨병 진단시기를 2년가량 늦추는 것으로 나타났다. 테플리주맙 투여군이 당뇨병 진단까지 걸린 시간은 48.4개월(중앙값), 위약군은 24.4개월로 집계됐다(HR, 0.41; 95% CI, 0.22-0.78; P=0.006).

해당 기간동안 테플리주맙 투여군 44명중 19명(43%)이 제1형 당뇨병 진단을 받은 반면, 위약군은 32명 중 23명(72%)이 진단받았다. 이를 연간 1형당뇨병 발생률로 환산하면 테플리주맙군 14.9%, 위약군 35.9%다. 연구기간 중 발생한 이상반응은 백혈구수 감소, 발진 등으로 선행 연구와 큰 차이가 없었다.

◆학계 "1형 당뇨병 지연효과 첫 확인...면역치료 가능성 제시"

학계는 이번 연구가 1형 당뇨병에서 면역요법의 활용 가능성을 확인한 첫 사례라는 점에 주목한다.

제1형 당뇨병은 체내 인슐린 생산을 담당하는 베타세포에 T림프구가 과발현됨으로써 발생하는 자가면역질환이다. 가족력이 있으면 그렇지 않은 경우보다 제1형 당뇨병 발병 위험이 약 15배 높다고 알려졌는데, 그동안은 고위험군으로 확인되도 예방책이 전무했다.

테플리주맙은 CD3 단일클론항체 약물이다. 췌장 베타세포 파괴에 관여한다고 알려진 CD8+ T 림프구를 변형시키는 기전을 나타낸다. 이번 데이터를 통해 제1형 당뇨병 발생시기를 늦출 뿐 아니라, 예방까지도 바라볼 수 있는 가능성이 마련됐다는 평가다.

학회 공식기자간담회에 참석한 헤롤드 교수는 "면역치료가 제1형 당뇨병 진행을 늦출 수 있다는 사실을 처음으로 확인했다"며 "1형 당뇨병 환자와 가족들은 물론 질병 위험이 높다고 평가받는 일반인들에게도 희망을 안겨줄 것이다"라고 기대했다. 당뇨병 진단시기가 2년 늦춘다는 점이 환자와 가족들의 질병부담을 덜어주는 데 크게 기여할 수 있다는 설명이다.

헤롤드 교수는 "고위험군에게 제공할 수 있는 선택옵션이 생겼다. 임상현장의 체감도는 남다르다"며 "1형 당뇨병의 대부분을 차지하는 소아청소년기에 질병없이 2년을 보낼 수 있다는 건 상당히 중요한 의미다"라고 강조했다.


특정 제약사 후원이 아니라 미국립연구소(NIH) 기금으로 운영되는 Type 1 Diabetes TrialNet 컨소시엄에 의해 수행됐다는 점은 이번 연구의 공신력을 높이는 핵심요소 중 하나다. 국제적으로 저명한 학술지 잉글랜드저널오브메디신(NEJM)은 학회 발표와 동시에 해당 연구 결과와 사설을 실었다.

NEJM에 관련 논평을 게재한 클리포드 로젠(Clifford Rosen) 박사(마인메디칼센터연구소)와 쥴리 인겔핑거(Julie R. Ingelfinger) 박사(매사추세츠종합병원)는 "이번 연구가 1형 당뇨병 발생의 초기 진행조절에 관해 상당한 진전을 이뤘다"고 평가했다.

다만 "생물학적 제제가 베타세포 파괴 등 제1형 당뇨병 진행경로에 관여할 수 있다는 가능성을 제시한 것일 뿐 치료효과를 단정하긴 이르다"며 부작용 위험을 상기시켰다. 시험약을 투여받은 피험자수가 작은 데다 투약기간이 2주에 불과해 장기 투약 후 이상반응을 확인해야 한다는 지적이다.

CD3 단일클론항체가 T세포를 파괴한다는 점에서 1형 당뇨병 환자의 면역기능을 위험한 수준까지 떨어뜨릴 수 있다는 우려도 나온다. 실제 임상시험에 참여한 피험자 중 일부는 혈액, 골수, 피부 이상반응을 경험한 것으로 보고됐다.

◆프로벤션바이오, 주가급등..."3상임상 이후 FDA 허가 추진"

미국 뉴저지 소재의 중소제약사인 프로벤션바이오(Provention Bio)는 이번 데이터 발표의 최대 수혜자로 지목된다.

테플리주맙은 일라이릴리와 마크로제닉스가 공동개발하던 당뇨병 파이프라인이다. 릴리는 9년 전 미국당뇨병학회(ADA 2010)에서 Protégé 3상임상 결과를 발표한 이후 개발 중단을 선언했다. 유효성 평가변수인 인슐린투여총량과 당화혈색소(A1C) 수치 감소를 입증하는 데 실패하면서다.

프로벤션바이오는 지난해 5월 마크로제닉스로와 계약을 통해 테플리주맙과 루푸스 치료제 PRV-3279을 도입했다. 계약금과 마일스톤을 포함한 계약규모는 6500만달러로, 그 외 판매 로열티를 추가 보장했다고 알려졌다.


2016년 창립한 중소제약사가 기업공개를 통해 확보한 금액을 투자해 빅파마가 포기한 파이프라인을 사들인다고 선언하자 의구심을 제기하는 시선이 많았지만, 1년 여만에 판도가 뒤바뀐 셈이다.

7일(현지시각) 주당 4.35달러 수준이던 프로벤션바이오 주식은 발표 직후 3배 이상 뛰었다. 10일 종가는 전거래일 대비 9.44달러(217.01%) 오른 13.79달러를 기록했다. 시장에선 이미 9년 전 3상임상을 통해 어느 정도 검증을 마친 파이프라인이라는 점에 후한 점수를 줬다.


회사 측은 이번에 발표된 2상임상 외에도 3상임상을 진행 중이다. 지난 4월부터 8주 이내 제1형 당뇨병을 신규 진단받은 소아청소년 대상의 PROTECT 연구에 착수했다. 이미 당뇨병이 발생한 초기 단계 환자를 대상으로 베타세포 기능 손상을 늦추는 효과를 입증하려는 취지다.

프로벤션바이오는 외신(Vantage News)과 인터뷰를 통해 "이번 2상결과를 통해 혁신치료제 지정과 신속심사 가능성이 충분하다고 예상한다"며 "일각에서 안전성 문제를 지적하지만 단기 치료 이후 약물을 중단하기 때문에 부작용 우려는 없다. 3상임상 결과가 확보되는 대로 허가신청 절차를 밟겠다"고 밝혔다.