인터루킨-2(IL-2)를 활용한 차세대 면역항암제를 개발해 온 넥타테라퓨틱스가 반전을 시도했다. 7~11일(현지시각) 워싱턴D.C에서 열린 면역항암학회 연례학술회의(SITC 2018)에서 NKTR-214의 새로운 임상 결과를 발표하면서다.

혹평을 받았던 미국임상종양학회(ASCO 2018) 데이터보다 반응률이 소폭 개선됐다는 최신 임상 결과에 회사 주가는 회복세로 돌아섰다. 단 주가상승률은 미미하다. 새로운 데이터가 발표될 때마다 반응률 차이로 롤러코스터 현상이 연출됐던 증권가는 신약개발의 불확실성을 고려한 신중론을 주문했다.

◆PIVOT 임상 결과, NKTR-214+옵디보 병용요법 ORR 53% 집계

넥타테라퓨틱스는 9일(현지시각) SITC 2018 학회에서 지속형 IL-2 신약후보물질 'NKTR-214'의 새로운 임상 및 전임상 데이터를 공개했다.

그 중 옵디보(니볼루맙)와 NKTR-214 병용요법의 가능성을 평가한 PIVOT-02 1/2상임상 결과에 대한 시장 반향이 컸다. 피험자 그룹으로 포함된 흑색종과 신장암, 비소세포폐암 환자들 가운데 일차요법으로 NKTR-214+옵디보를 병용투여 받았던 전이성 흑색종 환자의 반응률을 분석한 데이터다.

발표에 따르면 NKTR-214+옵디보 병용투여받은 흑색종 환자의 객관적반응률(ORR)은 53%로 집계됐다. 종양반응평가가 가능한 38명 중 20명이 부분반응(PR) 이상의 반응을 보였고, 그 중 9명은 완전반응(CR) 단계에 도달했다. 추적관찰기간은 7.2개월(중앙값)이다. 종양반응이 확인될 때까지 2개월이 소요됐다. 반응을 보인 20명 중 17명(85%)에게서 지속적인 반응이 확인됐고, 부분반응(PR)과 완전반응(CR), 안정형병변(SD)을 전부 합친 질병통제율(DCR)은 76%로 집계됐다.

연구진은 PD-L1 발현 여부에 따른 반응률도 살펴봤다. PD-L1 양성 환자의 ORR은 68%(19명 중 13명), PD-L1 음성 환자는 43%(14명 중 6명)로 차이를 보인다.


치료관련 이상반응 중 가장 흔한 증상은 감기증상(78%), 발진(70.7%), 피로감(63.4%), 가려움증(46.3%), 메스꺼움(43.9%), 관절통(36.6%) 등이었다. 임상2상권장용량(RP2D)을 투여받았던 41명 중 8명(19.5%)에게서 3등급 이상의 치료관련 이상반응이 보고됐고, 그 중 2명인 치료를 중단했다. 3등급 이상 면역관련 이상반응을 경험한 환자는 2명(4.9%)으로, 연속 투여 시 1~2등급 사이토카인 관련 이상반응 발생빈도가 줄어드는 경향을 나타냈다.

발표를 맡은 텍사스의대 애디 다이앱(Adi Diab) 교수(MD앤더슨암센터)는 "완전관해율 24%는 다른 병용요법에서 관찰된 적 없는 수치다. 질병통제율도 ASCO 2018 발표 71%에서 76%로 개선됐다"고 강조했다.

◆BMS와 최대 36억달러 규모의 빅딜체결...넥타의 기대주

NKTR-214는 IL-2에 페길레이션(PEGylation) 기술을 접목해 반감기를 늘린 CD122 작용제다. IL-2 신호전달과정을 표적함으로써 종양침투림프구(TIL)의 비율을 높이는 작용기전을 나타낸다. 넥타는 NKTR-214에 6개의 PEG가 접합돼 있어 반감기가 늘어나면서도 체내 투여 시 전구물질 형태로 존재해 과면역반응을 일으키지 않고, 항암 효과에 필요한 T세포들만 선택적으로 활성시킨다고 주장해 왔다.

고형암 환자 대상의 1/2상임상 결과 뛰어난 항암효과를 입증하며 시장에서도 긍정적인 평가를 받았다. SITC 2017에서 발표된 PIVOT 1/2상임상 결과 NKTR-214+옵디보 병용요법의 ORR은 64~75%, 질병조절률(DCR)은 75~91%로 집계됐다. 흑색종(11명)과 신세포암(14명) 환자의 ORR은 각각 64%와 57%였다.

이처럼 긍정적인 임상 결과는 초대형 기술수출로 이어졌다. 비소세포폐암 임상 실패로 크나큰 좌절을 맛봤던 BMS는 옵디보, 여보이와 NKTR-214의 병용 가능성에 주목하고, 넥타사와 NKTR-214 기술이전 계약을 맺었다. 반환 의무가 없는 선계약금 10억달러 외에 넥타 주가에 36%의 프리미엄을 더한 8억5000만달러를 들여 주식을 확보했고, 단계별 기술료(마일스톤) 명목으로 18억달러를 약속했다. 이를 전부 합친 금액은 최대 36억달러(4조320억원) 규모에 달한다. 흑색종, 신세포암, 비소세포폐암, 방광암, 삼중음성유방암 등 9개 암종 20여 개 적응증에 대해 NKTR-214와 옵디보 병용요법의 효능을 평가한다는 조건이었다.

BMS뿐 아니라 로슈와 MSD도 각각 NKTR-214와 '티센트릭(아테졸리주맙)', '키트루다(펨브롤리주맙)'의 병용요법을 평가하기 위한 임상을 진행하고 있다는 것도 시장 기대감을 키웠다.

◆ORR 64%→50%→53%에 출렁이는 주가...신약평가 '신중론' 대두

탄탄하던 시장의 신뢰가 무너지기 시작한 건 기술수출 이후 불과 4개월이 경과한 시점부터다.

넥타가 올해 6월 ASCO 2018 학회에서 발표한 흑색종 환자의 ORR은 50%(28명 중 14명)였다. SITC 2017에서 발표된 64%(11명 중 7명)보다 14%p 감소했다. 특히 1, 2기 흑색종과 신세포암 환자의 반응률 발표를 미룬 채, 2기 환자의 반응률만 공개하고, '임상연구에 참여한 피험자 283명 중 87명(31%)이 반응했다'는 제한된 정보를 제공하면서 더욱 논란을 키웠다.

ASCO 2018 데이터 발표 직후 넥타사의 주가는 무려 42% 급락했음은 당시 시장의 혼란을 반영하는 지표다. 당시 미국의 투자전문매체 시킹알파(Seeking Alpha)는 투자자들을 향해 "바이오기업이 임상 결과 발표를 보류할 때 항상 데이터가 예상보다 나빴다는 사실을 기억해야 한다"며 "반응률이 급감했다는 사실을 감추려는 의도로 판단된다. SITC 2018에서 공개될 추가 데이터에서도 반응률이 개선될 확률은 희박하다"고 보도했다.


지난달 글로벌 투자 컨설팅회사 플레인뷰(Plainview LLC)의 아론 웨들룬(Aaron Wedlun) 애널리스트가 작성한 'NKTR-214: Pegging the Value at Zero'라는 제목의 보고서는 시장의 불안감을 더욱 확산시켰다. 플레인뷰의 보고서는 페길레이션 과정에서 혈중약물농도가 현저하게 떨어지는 등 7가지 과학적 근거를 제시하며 'NKTR-214의 임상 성공 가능성이 0%'라는 혹평을 쏟아냈다.

넥타 주가가 또다시 직격탄을 맞았을 뿐 아니라, 이미 거액의 계약금을 지불한 BMS를 향한 우려도 심화됐다. 심지어는 제넥신 등 인터루킨 계열 면역항암제를 개발 중인 국내 바이오기업들의 주가도 영향을 받았다.


SITC 2018 학회에서 소개된 최신 데이터에서 NKTR-214의 반응률이 소폭이나마 향상된 점은 긍정적으로 평가되는 분위기다. 9일(현지시각) 오후 33.70달러까지 떨어졌던 넥타 주가는 13일 37.35달러까지 회복됐다. 3월 초 거래가 108.34달러에 비해서는 턱없이 낮은 액수지만 모처럼만에 주가가 상승세로 돌아섰다.

반면 그간의 학습효과로 인해 NKTR-214의 성공 가능성을 두고는 신중한 접근을 요구하는 주장이 많다.

인베스트어게인스트캔서(investagainstcancer)의 잭 하트만(Zach Hartman) 연구원은 "NKTR-214의 최신 데이터는 28명의 반응률을 평가한 ASCO 2018 데이터보다 한층 안정화된 단계다. 여전히 피험자 규모는 작지만 이 같은 반응률이 유지된다면 옵디보 단독요법이나 옵디보+여보이 병용요법보다 높다"고 평가했다.

흑색종 환자에서 확인된 옵디보+NKTR-214 병용요법의 완전관해 도달률(24%)도 옵디보+여보이 병용요법(11/5%)보다 훨씬 개선됐다는 부연이다. 그럼에도 규모가 큰 추가 연구를 통해 확인이 필요한 사항이라고 명시했다.

미국의 제약전문지 엔드포인츠 뉴스(ENDPOINTS NEWS)는 "애널리스트들은 BMS가 지불한 18억달러의 투자가치를 고려할 때 NKTR-214가 60% 이상의 반응률을 보여주길 기대한다"며 "2020년 봄에 발표된다고 알려진 3상임상에서 무진행생존기간(PFS)이 확인될 때까지 의심의 여지는 남아있다. 어쩌면 그 후에도 논란이 지속될 가능성이 존재한다"고 보도했다.