한미약품이 3년 전 일라이 릴리에 기술수출했던 BTK 억제제(HM71224)의 류마티스관절염적응증 임상중단 소식을 알리면서 향후 제약바이오주에 끼쳐질 여파가 주목되고 있다.

한미약품이 다국적 제약사 릴리와 HM71224(LY3337641)의 개발과 상업화에 관한 라이선스 및 협력계약을 체결했다고 밝힌 건 2015년 3월이다. HM71224는 체내 B림프구 활성화 신호에 관련된 브루톤티로신키나제(Bruton's Tyrosine Kinase)를 선택적으로 억제하는 기전을 통해 류마티스관절염 치료제 개발에 대한 기대감을 키워왔다.

하지만 14일 공시에 따르면, 류마티스관절염 성인 환자를 대상으로 진행 중이던 릴리가 "글로벌 임상2상의 중간 분석 결과 유효성을 입증하지 못할 가능성이 크다"는 이유로 임상중단을 통보해 온 것으로 확인된다.

한미 측은 HM71224와 관련해 류머티스 관절염 이외 다른 적응증 개발을 협의 중이라고 밝혔는데, 설연휴 직후에도 부정적 심리가 주가에 반영되는 모습이다. 19일 오전 11시 기준 한미약품 주가는 전 거래일 대비 5만9500원(11%) 내린 48만 1500원에 거래되고 있다.

◆임상중단 충격…증권가, "일시적 주가하락 불가피"= 증권가에선 HM71224의 임상중단과 관련된 일시적 주가하락은 불가피하다는 시각이 지배적으로 나온다. 2016년 베링거인겔하임과의 계약해지 때와는 확실히 다른 분위기다.

SK증권 이달미 연구원은 "BTK 면역치료제의 임상2상 중단으로 일시적인 주가 하락과 업계 전반적인 부정적 심리확산은 불가피할 것"이라면서 목표주가를 하향조정했다. 다만 "임상 중단으로 기존 계약이 변경되거나 수취한 계약금이 반환되지 않을 것으로 알려진 데다, 추후 다른 적응증으로 개발하는 방향을 논의 중이라는 점에서 희망적인 부분이 남아있다는 관측이다.

NH투자증권 구완성, 김재익 애널리스트 역시 19일 보고서를 통해 "계약금 반환 의무가 없고, 완전히 권리가 반환된 것이 아닌 다른 자가면역질환으로 임상개발 가능성을 남겨뒀다"며, "2016년과는 다른 상황으로 판단된다. 목표주가를 66만원→62만원으로 하향조정하나 투자의견은 매수를 유지한다"고 밝혔다.

◆BTK 억제제 개발 가능성은 "반신반의"= 다만 BTK 억제제가 류마티스관절염 신약개발로 이어질 수 있을지 여부를 두고는 의견이 나뉜다.

현재 국제임상시험 등록사이트(Clinical Trials.gov)에서는 이번에 임상중단이 결정된 RAjuvenate 연구(NCT02628028)의 세부정보를 확인할 수 있다.

연구진은 성인 류마티스관절염 환자 276명을 실험군(LY3337641 복용군)과 위약군으로 나눈 뒤 12주차 시점의 약물관련 이상반응이 발생한 환자비율과 류마티스관절염 증상이 20% 개선됐음을 의미하는 'ACR 20' 지수에 도달한 환자비율을 일차평가변수로 설정했다.

일차평가변수에 관한 데이터 취합은 올해 5월로 예정됐었지만, 중간분석 결과 유효성을 입증하기 힘들다는 판단이 내려진 것으로 추측된다. 해당 연구의 정보는 아직까지 등록사이트 상에서 진행 중(active)인 상태로 남아있다.

BTK 억제제 개발에 희망을 걸어볼 만한 이유는 과거 빅파마들의 성공사례에서 찾아진다. 비록 적응증은 다르나 세계 최초의 BTK 억제제로 알려진 얀센의 임브루비카(이브루티닙)나 지난해 말 FDA 허가된 아스트라제네카의 칼큐엔스(아칼라브루티닙) 등 혈액암 분야에선 성공사례가 확인되기 때문이다. 임브루비카는 지난 한해동안 25억7000만 달러의 매출을 낸 블록버스터로 자리잡았다.

반면 실패한 사례도 있다. 2016년 말 세엘진이 류마티스관절염 치료제로 개발 중이던 BTK 억제제(CC-292)의 2a상임상에서 유효성을 입증하지 못한 사례가 대표적.

머크는 메토트렉세이트에 불충분한 반응을 보이는 류마티스관절염 환자를 대상으로 에보브루티닙(evobrutinib)의 유효성 및 안전성을 평가하는 2b임상(NCT03233230)을 진행 중인데, 지난해 9월 연구가 시작된 터라 결과를 확인하려면 1년가량 기다려봐야 하는 상황이다. 머크가 전신홍반성루프스(SLE) 환자 대상으로도 에보브루티닙 2상임상을 진행하고 있다는 점은 BTK 억제제의 또다른 가능성으로서 기대를 걸어볼만 하다.

제약업계 관계자는 "BTK 억제제의 개발 가치를 두고는 업계 내부에서도 의견이 엇갈린다"며, "류마티스관절염 환자를 대상으로 BTK 억제제의 효능을 입증하기 쉽지 않아보이지만 다른 면역질환에 관한 가능성도 남아있어 당분간 상황을 지켜봐야 할 듯 하다"고 말했다.

또 다른 관계자는 "한미약품이 연내 FDA 허가가 기대되는 롤론티스를 비롯해 당뇨병, 비만 치료제와 고인슐린혈증 치료제 등 다양한 파이프라인을 보유하고 있다는 점에서 투자가치가 남아있다고 본다"고 전했다.