오랫동안 궁금증을 자아냈던 SGLT-2 억제제 '인보카나(카나글리플로진)'의 심혈관계 아웃컴 연구 결과가 미국당뇨병학회(ADA 2017)에서 베일을 벗었다.

12일(현지시간) 오후 샌디에고에서 공개된 CANVAS 연구에 따르면, 인보카나는 복합심혈관사건 위험을 14% 줄인 것으로 확인된다. 베링거인겔하임과 일라이 릴리의 경쟁약물인 '자디앙(엠파글리플로진)'이 2년 전 EMPA-REG 연구를 통해 보여줬던 심혈관계 혜택을 동일하게 재현했다.

다만 이번 결과가 장밋빛 미래를 보장하기는 힘들듯 하다. 꼬리표처럼 따라다니던 족부절단 위험을 2배나 증가시킨 것으로 확인됐기 때문이다. 미국식품의약국(FDA)은 최근 CANVAS와 CANVAS-R 연구 결과를 반영해 인보카나가 다리 및 족부절단 위험을 높인다는 블랙박스 경고문을 삽입한 바 있다.

존슨앤존슨(J&J)이 공을 들여온 CANVAS 연구 결과는 오히려 또다른 경쟁사인 아스트라제네카에게 득이 될지도 모를 일이다.

자디앙에 이어 인보카나까지 대규모 임상연구를 통해 심혈관계 혜택을 입증하면서 아직 심혈관계 아웃컴 데이터를 확보하지 못한 '#포시가(다파글리플로진)'가 계열효과(class effect)를 주장할 가능성이 높아졌다.

◆인보카나, 심장마비 15%·심혈관사망 13% 낮춰= '인보카나'는 지난해 미국에서 당뇨병 치료제들 가운데 판매율 기준 5위권에 드는 블록버스터 약물이다.

연매출 12억 7000만 달러(한화 약 1조 4347억원)로 란투스, 자누비아, 빅토자 다음 4번째로 높은 수익을 기록했다. 존슨앤존슨이 CANVAS 연구 결과에 큰 기대를 걸어온 것도 결코 무리가 아니다.

흥미로운 건 각종 심혈관사건을 복합적으로 살펴본 수치와 별개로 세부 결과는 달라졌다는 사실이다.

심장마비와 뇌졸중 발생률 사이에 유의한 차이를 나타내지 못했던 자디앙과 달리, 인보카나는 심장마비 위험을 15%, 뇌졸중 위험을 10% 줄였다. 다만 그 역시 통계적으로 유의한 차이는 아니었던 것으로 확인된다.

반면 심혈관계 사망률 감소 효과는 자디앙보다 뒤쳐진다. 당뇨병 약 최초로 제품 라벨에 심혈관사망 감소 효과가 추가된 자디앙의 경우 심혈관계 사망 위험을 38% 줄인 것으로 보고됐는데, 인보카나는 13% 감소에 그쳤다.

인보카나 제품 라벨에도 심혈관계 혜택이 추가될 수 있을진 좀더 지켜봐야 한다는 얘기다.

이번 연구의 총괄책임을 맡은 얀센의 짐 리스트(Jim List) 박사는 외신(FiercePharma)의 인터뷰에서 "연구의 규모와 범위, 진행기간 등을 고려할 때 임상적 중요성이 상당히 높다고 판단된다"며, "FDA를 포함한 전 세계 보건당국에 CANVAS 연구 결과를 제출할 계획"이라고 밝혔다.

◆'절단 위험' 증가 꼬리표는 어쩌나= FDA가 인보카나의 심혈관계 혜택을 인정한다 해도 하지절단 위험을 2배 높인다는 결과에는 변함이 없다.

현재로선 하지절단 위험이 SGLT-2 억제제 전체 계열의 영향이라기 보단 인보카나만의 문제로 국한시키려는 움직임이 지배적이다.

FDA는 지난달 16일(현지시간) 인보카나 제품라벨에만 족부 및 하지절단 위험에 관한 경고문을 추가하도록 지시했다. 유럽의약품청(EMA)은 올해 초 SGLT-2 억제제 전체 계열에 대해 관련 경고문을 삽입하도록 조치한 뒤 4월부터 연관성 조사에 착수한 상태다.

이와 관련 리스트 박사는 "환자의 배경과 관계없이 위험비가 유지됐음을 기억해야 한다. 애초부터 위험이매우 낮은 환자라면 절단해야 할 확률 역시 매우 낮다"고 해명하면서 신장 혜택을 강조하려는 입장을 취했다.

또한 "연구기간 동안 신질환에 의한 사망과 신대체요법 등 임상에서 중요한 사건 발생률을 40%까지 줄였다"며, "현재 진행 중인 Credence 연구를 통해 인보카나가 신장에 미치는 영향을 지속적으로 증명해 보이겠다"는 계획도 함께 밝혔다.

◆'자디앙·포시가'로 처방환자 대거 이동할까= 하지만 업계 반응은 냉담하기만 하다.

에버코어 ISI(Evercore ISI)의 우머 라팟(Umer Raffat) 애널리스트는 12일 보고서에서 "절단 위험을 높인다는 연구 결과는 존슨앤존슨에 커다란 타격을 입힐 것"이라고 평가했다.

리링크파트너스(Leerink Partners)의 시무스 페르난데스(Seamus Fernandez) 애널리스트도 FDA 경고문 삽입 당시 "한 때 당뇨병 치료제 판매 1위였던 GSK의 아반디아가 심혈관계 안전성 논란에 휘말리면서 다케다의 액토스로 처방이 전환되는 사례가 있었다"며, "인보카나의 처방군이 자디앙이나 포시가로 옮겨갈 가능성이 있다"고 예측한 바 있다.

우리나라의 경우 한국얀센이 가격문제로 인보카나를 출시하지 않은 터라 직접적인 영향력은 없어 보인다.

다만 '포시가(다파글리플로진)'와 '슈글렛(이프라글리플로진)', '자디앙(엠파글리플로진)' 3종이 2017년 1분기 동안 92억원대 처방액을 기록하며 시장점유율을 확대하는 추세라 간접적인 여파는 간과하기 힘들다.

아스트라제네카와 아스텔라스 등 심혈관계 아웃컴 데이터를 보유하지 못한 경쟁사들이 CANVAS 연구 결과를 빌미로 SGLT-2 억제제의 '계열효과'에 힘을 실을 가능성이 한층 높아졌다.

특히 EMPA-REG 연구 발표 이후 자디앙의 맹추격을 받으면서 호시탐탐 '계열효과'를 강조해 온 아스트라제네카는 "자디앙의 심혈관사망 감소 효과가 SGLT-2 억제제 계열의 기전상 특징"이라는 메시지를 강조할 공산이 크다.

한편 당뇨병 환자 1만 7150명을 대상으로 심혈관계 사망과 비치명적 심근경색, 비치명적 허혈성 뇌졸중 발생을 추적하는 '포시가'의 DECLARE-TIMI 58 연구는 2019년에나 발표될 예정이다.