산업혁명 4.0시대에 직면한 제약사들에게 EU-GMP, CGMP인증은 선택이 아닌 필수요건이 됐습니다.

지난 편 데일리팜이 다녀왔던 태극제약 역시 공장 설계 단계부터 EU-GMP 인증을 염두에 두고 있었다는 내용이 보도됐었지요? 태극제약은 7년간 100억원대 비용을 들인 결과 지난해 국내 최초로 외피용제 라인의 EU-GMP 인증을 획득했습니다.

국내 제약바이오기업들이 글로벌 진출을 위한 첫 번째 발걸음으로 GMP 인증에 열을 올리고 있음을 보여주는 좋은 예인 셈이지요.

소위 '아메리칸 드림'을 표방하는 회사라면 미국식품의약국(FDA)의 강제 규정인 CGMP(Current Good Manufactoring Practices)도 외면할 수 없습니다. CGMP는 의약품 제조업체가 각 의약품 제조작업들을 적절하게 관리하도록 요구함으로써 의약품의 확인, 함량 또는 역가, 순도 및 기타 요구되는 품질을 보증합니다.

우리나라에선 종근당바이오와 에스티팜, 경보제약, 한미정밀화학, 유한화학, 등이 원료의약품으로 CGMP 인증을 받았습니다. 주로 원료의약품 수출 비중이 높은 기업들이지요.

완제의약품의 경우 1999년 동국제약(주사제)을 시작으로 태준제약(점안액), 한미약품(정제), 동화약품(정제), 신풍제약(정제), 한미약품(분말주사항생제)이 EU-GMP를 받았습니다. 아직까지 완제의약품으로 CGMP 인증을 받은 국내 기업은 없는 실정입니다.

GMP 용어도 모르던 대한민국, 40년새 ICH 가입국으로 '껑충'

이처럼 국내 기업들이 '제 2의 한강의 기적'이라 불릴 만큼 짧은 기간 동안 성장할 수 있었던 건 정부와 산업계의 공동노력이 뒷받침된 결과물입니다.

GMP란 용어는 1962년 미국 연방식품·의약품·화장품법(Federal Food, Drug and Cosmetic Act) 개정안에서 처음 등장합니다.

1950년대 말~60년대 초반 독일에서 탈리도마이드(Thalidomide)를 복용한 임신부들이 수천명의 기형아를 출산하는 약화사건이 발생했는데요, 이를 계기로 신약의 비임상 및 임상시험의 안전성 및 유효성과 의약품의 제조 및 품질관리를 강화해야 한다는 사회적 분위기가 조성된 겁니다. 당시 개정안에는 "Good Manufaturing Practice에 의해 제조 관리된 것이 아니면 불량으로 간주한다"는 내용이 담겼습니다.

FDA는 이듬해인 1963년 GMP 기준을 세계 최초로 제정해 공포했고, 그 영향을 받은 세계보건기구(WHO)가 68년 표준 GMP를 제정해 회원국에게 GMP 제도를 실시하도록 권고합니다.

우리나라에선 보건사회부가 1977년 '우수의약품 제조관리기준'을 제정, 공포한 것을 KGMP의 기원이라 보고 있습니다. 2017년은 우리나라 제약산업에 GMP 제도가 도입된지 40년째 되는 해라 더욱 특별합니다.

대한민국 제약산업 GMP의 '산파'라 불리는 백우현 한국제약기술교육원장의 표현을 빌면, 1970년대 당시 우리나라에는 GMP의 개념이 정립되지 못했다고 해요. 제약사 공장장들조차 GMP라고 하면 "GNP(국민총생산)" 아니냐고 반문했을 정도라니까요. 일부에선 "잘 운영되고 있는 공장에 새삼 GMP를 도입해 시설 투자를 늘릴 필요가 있느냐는 반대 의견도 있었다구요.

이러한 허들을 뛰어넘기까지 상위 제약사들이 선도적인 역할을 해냈습니다. 그 무렵 국내 최초로 항생물질인 클로람페니콜 원료 생산에 성공한 뒤 FDA 인증을 받았던 종근당이 미국 등 해외수출을 위해 제일 먼저 GMP 연구에 착수했다지요.

1973년 종근당 생산부 차장으로 재직 중이었던 백우현 원장이 WHO와 FDA, EFTA, 영국, 일본제약공업협회 등의 GMP 기준을 참고로 작성했던 '우수의약품 제조지침: CKD-GMP'가 KGMP
초안이나 다름 없습니다.

백 원장님께 '산파'라는 별명이 붙은 것도 그러한 연유입니다. 백우현 원장이 2003년 식약청 용역과제였던 '21세기 국제경쟁력 확보를 위한 KGMP 기준의 선진모델에 관한 연구'의 책임자를 맡아 선진국 GMP와 대등한 수준의 GMP 모델을 보고서로 작성했고, 이 보고서 내용이 2008년 공포된 '새GMP'에 고스란히 반영됐습니다. 밸리데이션(Validation)을 GMP 기준으로 처음 포함시킨 업그레이드 버전이기도 합니다.

이후 2014년 5월 의약품실사상호협력기구(PIC/S)와 2016년 11월 의약품규제조화회의체(ICH) 정회원국 가입은 우리나라 제약산업계가 글로벌 수준으로 도약하는 발판을 마련한 중대한 사건으로 평가됩니다.

국제교류 필요성을 느낀 식약처가 수십회에 걸친 세미나와 회의, 조사관 워크숍 등을 개최하고, 해외전문가 초청 등 철저한 준비작업을 거친 뒤 2만여 페이지에 달하는 책자 60여 권을 작성, 제출한 결과 2년만에 PIC/S 42번째 회원국으로 가입되는 값진 결과를 얻었습니다.

지난해 제약업계 크나큰 경사였던 ICH 정회원 가입을 통해서는 국내 제약사들이 해외 진출할 때 허가요건이 일부 면제되거나 허가기간이 단축되고, 해외 규제기관 입찰시 등급이 상향조정되는 등 수출장벽이 완화되어 세계 의약품 시장 진출에 기폭제가 될 것으로 기대됩니다.

'불도저 정신'으로 일궈낸 해외 GMP 인증·스마트공장

그 기간동안 산업계도 괄목할만한 성장을 거뒀습니다. 유한양행부터 JW중외제약, CJ헬스케어, 동아제약, 안국약품 등 여러 국내 기업들이 지난 10여 년간 원료 및 완제의약품과 공장 자체에 대한 CGMP, EU-GMP 인증을 통해 국산 의약품의 품질력과 안전성을 입증하려는 노력을 이어오고 있습니다.

동아제약은 2009년 반월산업단지에 EU-GMP 수준의 항암제 공장을 완공했고, 일동제약은 2010년 분리독립형 세포독성항암제 공장과 세파계 항생제 공장을 지으면서 EU-GMP와 일본 GMP 취득을 목표로 내세웠지요. 일동제약은 2016년 지주사 전환을 맞아 청주공장에 EU-GMP급 히알루론산 전용 생산시설을 확보하고, 미국 도전에 나서겠다고 밝히기도 했습니다.

CJ헬스케어는 2010년 1500억원을 들여 오송에 EU-GMP와 CGMP를 충족할 수 있는 대규모 공장을 지었는데요, 대지면적 4만4169평, 연면적 7430평으로 오송생명과학단지 내 최대 규모를 자랑했습니다.

2009년 녹십자는 CGMP급의 백신공장을 처음으로 지어 국산 독감백신 시대를 열었다는 평가를 받습니다. 같은 해 글로벌 전략품목으로 삼은 혈액제제(IVIG)의 미국 진출을 위해 CGMP와 EU-GMP를 만족시키는 아시아 최대 규모의 혈액분획제제 및 유전자재조합제제 오창공장을 준공하기도 했지요. 현재 CGMP 인증을 위한 FDA 실사가 진행 중으로, 캐나다에서는 북미 시장 직접 공략을 위한 혈액분획제제 공장(CGMP급)이 지어지고 있습니다.

백신 분야에는 2010년 일양약품이 EU-GMP급 백신 공장을, 2012년 SK케미칼이 국내 유일의 세포배양 방식 백신공장을 지으면서 경쟁이 본격화 되는 추세입니다. 천연물의약품에 강한 SK케미칼은 2010년 국내 최대 규모의 천연물의약품 원료공장을 지어 글로벌 진출을 위한 디딤돌을 마련하기도 했습니다.

만성백혈병 신약 슈펙트를 만든 일양약품은 2014년 중국과 동남아, 유럽 시장을 목표로 한·중 합작사 양주일양 '신EU-GMP공장'을 완공했구요, 2015년 충북 제천에 슈펙트 전용 생산 공장을 지으면서 글로벌 공략을 위한 거점을 완성하게 됩니다.

최신 사례로는 국산 제네릭 중 처음으로 카바페넴 계열 항생제 메로페넴을 미국에 진출시킨 대웅제약을 꼽을 수 있는데요, CGMP인증을 받은 해외 파트너를 통하는 우회방식에 대해서는 아쉽다는 평가도 나왔습니다.

비록 매출액은 작지만 최근에는 생산품질 면에서 상위사들과 대등한 경쟁력을 키워가고 있는 중소제약사들도 두드러집니다.

특히 EU-GMP 인증 사례가 돋보이는데요, 삼천당제약은 2년간 100억원을 들여 영국 의약품건강관리제품규제청(MHRA)으로부터 무균점안제 완제의약품의 EU-GMP 인증을 받은 뒤 CGMP에도 도전하는 중입니다. 비씨월드는 경기도 여주에 약 150억원을 투자한 신공장의 EU-GMP 실사를 신청했습니다.

4차 산업혁명 시대에 걸맞는 또다른 변화는 스마트공장입니다. 국내 첫 PIC/S GMP 인증으로 주목을 받았던 한국유나이티드제약은 세종특별자치시에 자동화된 스마트공장을 짓고 운영 중입니다. 생산속도를 3배 이상 끌어올렸다고 하네요.

한미약품은 경기도 화성 팔탄공단에 생산부터 물류까지 자동화로 연결된 1500억원대 CGMP급 스마트공장을 세웠고, 대웅제약은 충북 청주시에 2100억원을 들여 사물인터넷(IOT) 적용 오송 스마트공장을 지었습니다. 소품종 대량생산 방식으로 운영되는 전용공장입니다.

향후에는 CGMP급을 목표하고 있는 JW중외제약과 JW생명과학의 JW당진생산단지에 주목할 만 합니다. JW생명과학은 2013년 박스터와 3챔버 영양수액제 '위너프'를 10년 간 1조원 수출하는 계약을 체결했는데요, 유럽 진출에 필수적인 전용시설로 완전자동화 시스템을 갖춘 '스마트팩토리'를 짓게 됩니다. 기존 시설이 시간당 최대 700개만 생산이 가능했다면, 스마트팩토리는 충전부터 포장까지 모든 공정을 자동화시켜 시간당 최대 2000개 수액제를 만들 수 있습니다.

현재 시범운영 중인 JW생명과학은 올 하반기 EU에 품목허가서를 신청하겠다는 계획을 밝혔습니다. 2019년부터 유럽과 중남미, 동남아시아 등 전 세계 국가들로 수출이 예상되는 상황입니다.

제약산업의 구조선진화를 통한 산업발전방안 연구 최종 보고서에 따르면 2007년부터 2010년까지 3년 간 GMP 선진화에 따른 전체 평균 제약사의 투자비는 193억원으로 집계됐습니다. 매출액 대비 비중을 고려할 때 기업당 4.6%를 투자한 셈인데요, 매출액 2000억 이상인 상위 제약사의 투자비용은 927억원을 기록했습니다. 건물 투자비용이 43%로 가장 많았고, 기타 설비와 토지투자, 유지보수비, 컨설팅비 순으로 나타났습니다.

정윤택 제약산업전략연구원 대표는 데일리팜 기자와의 전화통화에서 "대만이나 베트남 같은 동남아 국가들이 무너진 사례에서 알 수 있듯이, GMP 기준 자체가 급격하게 올라가면 기업들이 적응하기 쉽지 않다. 다행히 우리나라는 1977년부터 단계적으로 제도가 도입됐고, 제약사들이 투자를 감내하면서 따라와준 덕분에 좋은 성과를 낼 수 있었다"고 평가했습니다.

'글로벌 진출' 본궤도에 오르려면…향후 어떤 과제가?

현재 국내 기업들은 연구개발(R&D)과 생산시설 투자를 통한 자체 개발 신약에서 성장동력을 찾고 있습니다. 이제 우리나라에서도 블록버스터 약물이 나올 때가 되지 않았냐는 기대감도 나날이 커져가는 중이지요.

지난해 한미약품의 기술수출이나 중남미·중동·동남아 등 전 세계 40개 이상의 국가에서 수출 계약을 체결한 보령제약의 '카나브' 사례 등은 그러한 가능성을 뒷받침합니다.

하지만 만족하긴 이른 단계입니다. 앞서 언급했듯이 국내 제약사들 가운데 완제의약품으로 CGMP인증을 받은 사례는 나오지 못하고 있구요, 신약개발을 바라보는 마인드도 개선돼야 할 부분이 많은 듯 합니다.

지난해 6월 발표된 미국생명공학산업협회(BIO) 보고서(Clinical Development Success Rates 2006-2015)에 따르면, 의약품 후보물질이 임상 1상부터 2상, 3상과 허가신청 단계를 거친 뒤 품목허가에 도달하는 비율은 9.6%에 그친다지요?

시간과 비용이 집중 투입되는 3상임상이 시판화에 성공할 확률은 간신히 절반(58.2%)을 넘습니다. 나머지 절반의 실패 위험을 줄이기 위해 대부분의 제약사들은 중간단계에서 기술수출하는 방식을 선호하는 실정입니다.

반면 리스크를 뛰어넘어 제품화에 성공하게 되면 완제의약품 수출의 길이 열릴 수 있고, 기술축적도 가능해지기에 끊임없는 투자와 기다림의 미학이 필요하다는 조언들이 나오고 있지요.

백우현 한국제약기술교육원장은 "단지 경제적 이익 뿐 아니라 신약개발 마지막 단계에 도달하는 경험이 쌓여야 한다. 예를 들어 1상임상까지만 진행한 다음 기술수출을 하게 되면 실패 리스크는 줄어들지만 후기임상 및 상용화 단계에서 배울 수 있는 기회를 놓치게 된다"고 말했습니다.

혹여 실패하더라도 과거 성공했던 경험들을 통해 상쇄되고, 신약개발이 얼마나 어려운 과정인지 사회적 인식을 형성하는 데 기여할 수 있다는 의견입니다.

우리나라 제약산업이 그간 많이 성장한 건 맞지만, 함량미달이나 부적합 판정 같은 생산 이슈나 기술수축 계약 해지와 같은 소식이 전해졌을 때 일희일비하는 경향이 있다며, "신약개발 과정에서 일어날 수 있는 실패 확률을 인정하고, 장기적인 관점에서 신약개발을 바라보는 태도가 형성돼야 한다"고도 강조했습니다.

또다른 과제로는 전문인력과 자료구축, 관리마인드 등 하드웨어에 걸맞는 소프트웨어 구축이 꼽아집니다. 많은 국내 기업들이 CGMP나 EU GMP와 견줘도 손색 없을만큼 훌륭한 생산시설들을 갖추게 됐으니, 이를 운영 및 관리할 수 있는 전문인력을 키워야 한다는 얘기입니다.

지금으로부터 20년 전인 1997년에 한국PDA를 창립하고, 10년 전 몇몇 제약 협력업체들과 함께 GMP·제약기술에 대한 전문교육기관으로 '한국제약기술교육원'을 설립한 것도 그러한 고민 때문이었다는군요.

당초 밸리데이션을 중점적으로 교육, 훈련하는 것을 목표로 세워졌던 한국제약기술교육원은 현재 GMP 전반과 각종 제약기술, 최신의 국제 기술정보 등 제약산업이 필요로 하는 모든 기술 분야로 범위를 확대해 정기적인 교육·훈련을 시행하고 있습니다.

2013년에는 보건복지부가 후원하고 한국보건산업진흥원이 주관하는 '제약산업 종사자 재교육 지원사업'의 위탁교육기관으로 선정됐구요, 10년차를 맞은 현재 강사 205인이 소속되어 총 297종의 과목을 교육하는 기관으로 자리를 잡았습니다.

백 원장은 "자체적인 교육 인프라와 인력을 갖추고 있는 일류 제약사들이 신입사원들을 포함한 직원교육에 적극적인 반면, 자체 교육인력이 갖춰지지 못한 군소 제약사들이 오히려 외부교육에 소홀한 사례들을 종종 보게 된다"며, "우수한 품질을 갖춘 의약품이 만들어지려면 교육을 통해 기술인력을 양성해야 한다. 자체 교육이 이뤄질 수 있다면 더할 나위 없지만 그럴만한 여건이 못 되거나 분야별로 소화하기 힘든 부분에 대해서는 외부교육과 해외견습을 통해 훈련에 힘쓸 필요가 있다"고 강조합니다.

정부역할에 대해서는 "일변도로 운영되던 과거 방식과는 달리 산업계와 쌍방향적으로 소통하고, 단계적으로 새로운 제도를 보급하려는 노력이 돋보인다"며, "QbD 도입과정에서도 일부 기업이 도태되는 등의 부작용이 발생하지 않도록 식약처가 속도조절을 잘 해나가길 바란다"고 주문했습니다.