요즘 당뇨병 치료제에는 혈당감소 외에 반드시 요구되는 조건이 있다. 다름아닌 '심혈관계 안전성'이다.

전 세계적으로 당뇨병 환자수가 계속해서 늘어나는 데다 목표혈당에 도달하는 환자 비율이 절반에 불과하다보니 치료제 개발이 갈수록 활발해지는 게 이곳 제약업계의 현실. 그에 따른 제동장치로서 안정성 규정(regulation)이 필수조건으로 요구되기에 이른 것이다.

◆심혈관계 안전성 논란의 시초, 아반디아 사태= 당뇨병 약제의 심혈관계 안전성 논란과 관련해서는 치아졸리딘(TZD) 계열 '아반디아(로시글리타존)'를 반드시 짚고 넘어갈 필요가 있다. 당뇨병 신약개발에 관한 규정에 큰 변화를 가져온 일대 사건이기 때문이다.

아반디아는 2007년 5월 뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM)에 발표됐된 니센(Nissen) 박사의 논문으로 인해 심혈관질환 유발 논란에 휩싸였다. 42개 논문을 메타분석한 결과, 아반디아를 복용한 환자군의 심근경색 발생 위험이 43%, 심혈관질환에 의해 사망할 위험이 64% 올라가는 것으로 보고됐던 것.

해당 논문은 미국 의회가 아반디아의 안전성 문제에 관한 청문회를 개최할 정도로 큰 파급력을 발휘한다. 미국식품의약국(FDA)은 이례적으로 면밀한 분석을 통해 공식입장을 밝히겠다는 입장을 즉각 밝히기도 했다.

심근경색 문제에 관해 6개월간 FDA 자문위원회 논의를 거친 뒤 2007년 11월 최종 투표를 통해 허혈성 심질환 위험이 일부 있을 수 있다는 점을 인정하고 아반디아 제품라벨에 경고문구를 삽입하기로 결정했지만, 23명의 참석위원은 아반디아의 시장잔류를 결정한다.

그러나 FDA는 로시글리타존과 피오글리타존, 두 약제를 대상으로 심혈관계 안전성에 대한 직접비교(head-to-head) 임상을 요구하게 되고, 그 결과가 나온 뒤 2010년 9월 FDA 2차 자문위원회를 열어 아반디아를 사실상 미국 시장에서 퇴출시켰다.

2013년 11월 FDA 산하의 2개 독립위원회가 아반디아가 심혈관질환을 증가시키지 않는다는 결론을 내리고, 시장에서 다시 처방이 가능해졌지만 보건당국에는 많은 변화들이 일어났다.

2008년 7월 내분비계와 순환기계 전문가들이 참여한 FDA 자문회의에서는 당뇨병 신약의 시판 여부를 결정할 때 미세혈관 합병증과 당화혈색소(HbA1c) 변화가 중요함을 재확인했으며, 2, 3상 임상에서 장기적인 심혈관계 위험도 연구를 반드시 포함하도록 하는 새로운 허가 기준이 생기게 됐다.

당뇨병 신약을 개발한 의뢰자가 심혈관계 위험도를 가지지 않는다는 것을 입증하도록 한 가이드라인이 제정된 것이다. 즉, 신약의 임상시험이 완료된 후에 허가용 임상 2, 3상 시험의 메타분석과 대규모 안정성 연구를 통해 시험약과 대조군 사이의 심혈관질환 발생건수를 비교해야만 한다.

2010년 1월에는 유럽의약품청(EMA)에서도 당뇨병 신약 임상연구를 진행할 때 심혈관계 위험 평가항목을 요구하는 문서를 발표했다.

◆자누비아, TECOS 연구 국내 제품라벨에 반영= 잘 나가는 DPP-4 억제제 '자누비아(시타글립틴)'의 국내 제품설명서에 심혈관계 안전성을 입증한 TECOS 연구 결과가 추가된 것도 이러한 배경에서 비롯됐다.

TECOS 연구는 전 세계 1만 4000명 이상의 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 기존 혈당강하제에 자누비아를 추가한 뒤 심혈관계 안전성을 위약군과 비교, 평가한 대규모 임상연구다. 1차 평가변수는 심혈관계 사망과 비치명적 심근경색, 비치명적인 뇌졸중, 불안정 협심증으로 인한 입원 중 첫 번째 발생 사건으로 정의됐다.

최대 5.7년간 추적조사 했을 때 자누비아를 추가 복용한 환자들은 위약군 대비 1차 평가변수에 정의된 사건 발생 위험이 증가되지 않았고 심부전으로 인한 입원 위험 역시 늘어나지 않았다는 보고다.

이후 발표됐던 하위분석 연구들에서도 자누비아 복용은 심부전으로 인한 입원 위험 또는 모든 원인으로 인한 사망 발생 비율 면에서 위약과 유의한 차이를 나타내지 않았다. 지난 10월에는 골다공증성 골절이나 고관절 골절을 포함한 골절 발생 위험을 높이지 않는다는 연구 결과도 발표된 바 있다.

한국MSD 마케팅부 박도희 본부장은 "TECOS 연구 결과 발표 후에도 하위 분석 연구 등 자누비아 패밀리 제품들의 안전성을 평가하기 위한 다양한 시도들이 지속적으로 전개돼 왔으며, 현재도 진행 중"이라면서 "국내 의료진과 환자들이 자누비아의 입증된 안전성 프로파일 데이터를 바탕으로 제 2형 당뇨병을 효과적으로 관리하는 데 필요한 정보를 제공하도록 최선을 다하겠다"고 말했다.

이 같은 결과는 자누비아와 자누메트, 자누메트 엑스알 등 자누비아 패밀리의 처방에 더욱 탄력을 실어줄 것으로 전망된다.

◆자디앙, 심혈관사망 감소 적응증 최초 획득= 이 뿐만이 아니다. SGLT-2 억제제 '자디앙(엠파글리플로진)'은 당뇨병 치료제 중 최초로 심혈관사망 감소 적응증을 손에 넣었다.

미국식품의약국(FDA) 내분비대사내과 자문위원회가 지난 12월 2일(현지시각) 심혈관질환과 제2형 당뇨병을 동반한 성인 환자에서 생존기간을 연장시킨다는 내용의 적응증을 추가하자는 데 합의한 것이다.

FDA 약물평가연구센터에서 내분비대사내과 분과장을 맡고 있는 진 마르크 게티에르(Jean-Marc Guettier) 박사는 "심혈관질환은 제2형 당뇨병 성인 환자의 주요사망원인 중 하나"라면서 "당뇨병 환자의 심혈관 사망 위험을 낮추고 생존기간을 연장시킬 수 있는 새로운 약제가 추가된 것은 상당히 중요한 진보를 의미한다"고 강조했다.

이번 결정은 익히 예고됐던 바다. 지난 7월 진행됐던 자문위원회 투표 당시 심혈관계 사망 감소 효능에 관한 적응증 추가를 묻는 질문에 12:1로 찬성표가 앞섰던 것.

당뇨병 치료제 중 유일하게 심혈관계 사망률 감소를 입증했던 EMPA-REG OUTCOME 연구에 따르면, 자디앙은 심혈관질환 발생 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자(7020명)에서 심혈관계 사망 위험을 38%, 전체 사망 위험을 32% 낮췄으며, 심부전 입원율을 35% 감소시켰다(NEJM 2015;373:2117-28).

이미 우리나라에서도 심혈관사망 감소 적응증 추가에 관한 논의가 심도있게 진행 중인 것으로 확인돼, 향후 SGLT-2 억제제 시장판도에 어떠한 영향을 미칠지 한층 기대를 모은다.