"예상은 했지만 이 정도일 줄은 몰랐다."

12일부터 서울 코엑스에서 열리고 있는 '제9차 아시아·태평양 부정맥학회학술대회(APHRS 2016)'를 통해 자렐토(리바록사반)의 'XANAP' 리얼월드 데이터가 베일을 벗었다.

결과를 한 마디로 요약하자면 키워드는 96%. 1년간 자렐토를 투여받았던 환자의 96.6%에서 뇌졸중, 전신 색전증, 주요출혈 및 사망이 나타나지 않았다는 보고다.

해당 분석을 접한 김영훈 대회장(고대안암병원 순환기내과)은 "환자들 중 30%가 뇌졸중을 비롯한 여러 동반질환을 가지고 있었음을 고려할 때 96%의 환자에게 사용이 용이했다는 점은 당초 예상치보다 상당히 좋은 결과"라고 평가했다.

◆=아시아 10개국 SPAF 환자 대상 최초 연구= 13일 학회장에서 처음 공개된 XANAP 연구는 바이엘이 진행한 최초의 범아시아, 전향적, 단일군, 관찰 연구다.

일상적인 임상 치료 환경에서 뇌졸중 예방을 위한 자렐토의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 2013년 1월 9일부터 2015년 10월 12일까지 우리나라를 비롯 홍콩, 인도네시아, 말레이시아, 필리핀, 싱가포르, 대만, 태국, 베트남, 파키스탄 등 10개국 435개 기관에서 비판막성 심방세동 환자 2273명이 참여했다.

모든 치료 및 용량에 대한 결정은 주치의의 판단에 따랐으며, 환자들은 1년 또는 조기치료 중단 후 30일까지 추적 관찰이 이뤄졌다. 출혈과 주요 혈전 색전증의 발생은 독립된 위원회가 종합적으로 판단했다.

그 결과 XANAP 연구에서 자렐토 치료 환자의 대다수(96.6%)에서 뇌졸중 및 전신 색전증, 치료로 인한 주요 출혈, 모든 원인에 의한 사망은 보고되지 않았다. 허가임상인 ROCKET AF 연구는 물론 XANTUS 등 기존 리얼월드 데이터와도 일관되는 결과다.

13일 발표에 따르면 XANAP 연구에서 자렐토의 뇌졸중 발생률은 연간 100명당 1.7건. 자렐토와 관련된 주요 출혈 발생률은 100명/년당 1.5건이었으며, 대부분 표준임상기준에 따라 치료됐다. 주요 장기 출혈 발생률은 100명/년당 0.8건, 이 중 두개내출혈(ICH) 발생률은 100명/년당 0.7건이었다.

참고로 자렐토의 출혈 관련 프로파일이 전반적으로 와파린과 유사하며 두개내출혈 발생률이 유의하게 낮다는 사실을 아시아 환자 최초로 규명해냈던 ROCKET AF East Asia 연구의 경우 자렐토의 주요 출혈 발생률은 연간 100명당 3.4건이었으며, 유사하게 설계된 XANTUS 리얼월드 연구에서는 연간 100명당 2.1건으로 집계됐었다.

자렐토의 뇌졸중 발생률은 XANAP 연구에서 연간 100명당 1.7건, ROCKET AF East Asia 연구에서는 연간 100명당 2.6건, XANTUS 연구에서는 연간 100명당 0.7건으로 확인된 바 있다.

디자인 차이 때문에 세 연구를 직접 비교하기란 다소 무리가 있겠지만, ROCKET AF 3상임상과 기존 리얼월드 결과를 확장해 대규모 아시아인을 상대로 자렐토의 유효성 및 안전성을 재확인했다는 점에서 의미가 있다는 평가다.

학회장에서 만난 존 캠(John Camm) 교수(세인트 조지 런던대학교병원 순환기내과)는 "자렐토 복용 중 문제가 발생했던 4%에는 주요 출혈이 발생한 환자가 2%, 나머지는 뇌졸중 또는 사망한 케이스였다"며, "이 중 주요 출혈에 대해서는 대부분 효과적인 대처가 이뤄질 수 있었다. 주요 출혈 사례 중 10%는 사망했지만 PCC 치료를 요했던 2건을 제외하고는 장기적 후유증 없이 관리가 가능했다는 점에서 고무적인 결과"라고 판단했다.

사망 확률이 최소화된 환자만을 선정하는 임상연구와는 다르게 리얼월드 연구인 만큼 이 정도 사망이나 부작용은 감수할 만 하다는 설명.

김영훈 교수도 "실제 진료현장에서 4% 정도의 이벤트가 발생했다는 것은 복약순응도도 높고 내약성도 좋은 약이었다고 평가할 수 있다"며, "다만 ROCKET AF나 XANTUS 연구와 비교했을 때 출혈, 뇌졸중 및 전신색전증 발생률에 차이를 보인 이유는 추가 분석이 필요해 보인다. 인종이나 기저질환, 병용약물, 항응고제 용량 등 다양한 요인을 살펴봐야 할 것 같다"고 부연했다.

한편 최근에는 임상연구를 넘어 보다 넓은 환자를 대상으로 이상반응에 관한 폭넓은 데이터를 제공하는 리얼월드 연구의 가치가 인정받고 있다.

자렐토의 경우 수집되고 있는 진행형 레지스트리만 5~6개에 이른다. 일본에서는 XANTUS보다 규모가 큰 XAPASS가 진행 중으로, 얼마 전 중간보고가 취합됐다. 향후 1~2년 내에 이 같은 레지스트리로부터 5~6 만 명 이상의 환자 데이터가 더 확보되면 진료현장에서 신규경구용항응고제(NOAC) 처방에 더욱 힘이 실릴 전망이다.